Penisilin Alerjisi

Penisilin ve diğer beta-laktam antibiyotik alerjilerinde son görüşler.

Beta-laktamlar bulundukları zamandan beri genel pediatri uygulamasında yaygın olarak kullanılmışlardır. Fakat beta-laktamların yol açtığı alerjik tepkiler, ilaçlarla oluşan immünolojik tepkimelerin en sık sebebi olup bu ilaçların kullanılması gerektiğinde hem doktorlarda hem de ailelerde kaygıya yol açmaktadır. Maalesef, bu tepkimeler beta-laktam antibiyotikleri oluşturan tüm ilaçlarla; penisilinler, sefalosporinler, aztreonam ve karbapen- emler, hepsi ile oluşabilir. Ailelerin ve doktorların penisilin alerjisinden kaynaklanan kaygıları beta-laktam antibiyotikler için gerçekten gerekli olsa da günlük uygulamalarda kullanımını kısıtlamakta ve böylece arzu edilmeyen veya vankomisin gibi daha pahalı antibiyotiklerin kullanımına yol açmaktadır. Bütün bu sebeplerden dolayı bütün doktorların, özellikle çocuk doktorlarının beta-laktam alerjisini her yönüyle doğru bilmeleri gereklidir.

Penisilin ve diğer beta-laktam antibiyotikler insanlarda alerjik tepkilera yol açan ilaçların başında gelir. İnsanların yaklaşık %10’u penisilinlere alerjik olduğunu ifade etse de yapılan testlerle bunların %90’ında gerçek bir alerjinin olmadığı gösterilmiştir. Öte yandan, hastaların penisilinlere duyarlı olduklarını çok sık ifade etmeleri ve doktorların da bunu test etmeden kabul etmeleri sonucu hastalara doğru ilacın verilmemesinin yanı sıra, gereksiz ve pahalı ilaçlar da verilebilmektedir. Onun için doktorların gerçekten penisilin alerjisi olan hastalarını riske atmamak ve gerçekten alerji yok iken gereksiz yere pahalı antibiyotik kullanmamak için beta-laktam antibiyotiklere bağlı ilaç alerjilerini her yönüyle ve doğru bilmeleri gereklidir.

İnsan vücuduna alınan penisilin molekülü fizyolojik koşullarda parçalanır ve ürünlerin %95’i bir penisilol çekirdeği içeren ana antijenik belirleyicilere (determinant) (MAAB) dönüşür. Geri kalan %5’lik kısım ise penisiloat ve peniloat gibi küçük antijenik belirleyicilere (MİAB) dönüşür. Penisilin G de bir MİAB olarak kabul edilir. Anafilaksi gibi ciddi alerjik tepkilerin çoğundan MİAB sorumludur. Bundan dolayı penisilin alerjisinin tanısında hem MAAB hem de MİAB ile deri testleri yapılmalıdır. Çok yaygın kullanılan diğer iki penisilin türevi olan ampisilin ve amoksisilin ile testler ise bu ilaçların ticari örneklerinin 1-20 mg/mL olacak şekilde sulandırılması ile yapılabilir.

Sefalosporinler, özellikle ülkemizde giderek daha sık kullanılan bir ilaç grubudur. Molekül yapısı penisilinlere çok benzer. Penisilin molekülündeki beş üyeli tiyazolidin yerine altı üyeli dihidrotiyazin halkası bulunur (Şekil 1 ve 2). Sefalosporinlerle, penisilinlere kıyasla daha az anafilaksi olgusu bildirilmiştir. Sefalosporinlerin antijenik belirleyicileri bilinemediği için penisilinlerin aksine bu ilaçlarla test için solüsyonlar hazırlanamamıştır. Ancak, bu moleküllerin an- tijenik özelliğinden, molekülün merkez kısmında bulunan yapılardan ziyade “R” gruplarının sorumlu olduğu sanılmaktadır. Bundan dolayı bir sefalosporin molekülüne alerjik olan kişilerin yan zincirleri farklı olan diğer sefalosporinlere de duyarlı olma olasılığı düşüktür. Ancak, yine de çok gerekmedikçe ve test yapılmadan böyle bireylerde diğer sefalosporinlerin de kullanılmaması uygun olur.

Penisilinlerle sefalosporinler arasında ne oranda çapraz tepkimeler olduğu tam bilinememektedir. Bu antibiyotiklerin yaygın olarak kullanıldığı 1960-80 yılları arasında iki antibiyotik grubu arasında %50’den fazla çapraz tepkime olduğu bildirilmiştir. Bunun sebepleri ilk üretilen sefalosporinler içinde eser miktarda penisilin olması ve birinci kuşak sefalosporinlerle penisilinlerin yapısal benzerliği olabilir. Ancak, son yıllarda yapılan bazı çalışmalar penisilinlerle sefalosporinler arasında bu kadar yüksek oranda çapraz tepkime olmadığını ortaya koymuştur. Ancak, yine de penisilin testleri pozitif olan veya hiç test yapılmayan olgularda, testlerin negatif olduğu olgulara göre daha fazla sefalosporin alerjisi saptanmıştır. Penisilinlerle sefalosporinler arasındaki çapraz tepkimelerin sıklığı tam olarak ve açık bir şekilde ortaya koyulamadığı için günümüzdeki tedavi rehberleri penisilin alerjisi öyküsü veren hastalarda sefalosporin kullanılmasından önce mutlaka penisilin testleri yapılmasını önermektedir.

Monobaktam grubundan aztreonam penisilinler ve sefalosporinlerden çok daha az immünojenik olduğu için klinikte nadir olarak alerjik tepkimelere yol açmaktadır. Bu ilaçla test yapmak için test solüsyonları da yoktur. Ancak yapılan çalışmalarda penisilinlere alerjik olan bireylerde aztreonamla tepkime olmadığı gösterilmiş, sefalosporinlerden ise yalnızca seftazidim ile aztreonam arasında çapraz tepkimeler saptanmıştır. Genel olarak penisilin ve seftazidim dışında sefalosporinlere alerjisi olan bireylerde aztreonamın güvenle kullanılabileceğini belirtebiliriz.

Karbapenem grubundan iki antibiyotik olan meropenem ve imipenem ile penisilinler arasında çapraz tepkime olabilmektedir. Penisilinlerle alerjik tepkime öyküsü olan olguların %6-8’inde imipenemle de tepki olmuştur. Ancak, deri testleri yapılarak çapraz tepkimeler araştırıldığında ise farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bir çalışmada penisilinlere duyarlı olan bireylerin yaklaşık olarak yarısında aynı zamanda imipeneme de duyarlılık saptanmıştır. Fakat, başka çalışmalarda daha düşük oranlar bulunmuştur. Genel olarak kabul edilen görüş penisilinlere alerjisi olan olgulara karbapenemler, karbapenemlere duyarlılığı olan bireylere de penisilinler verilirken deri testleri yapılması gerektiği yönündedir.

Beta-laktam antibiyotik alerjisi olan olgulara yaklaşım

Beta-laktam antibiyotik alerjisinin kesin tanısı öykü ve fizik muayene ile mümkün olmadığından bu ilaçlarla alerjik tepki öyküsü veren tüm hastalara, alerji şüphesini ortadan kaldırmak için deri testi yapılmalıdır. Penisiline bağlı olarak makülopapüler veya “morbiliform” deri döküntüleri olan bireylerde anafilaksi riski düşük olmakla beraber bu konularda hasta öyküleri güvenilir olmayacağı için deri testi yapılması uygun olur. Deri testleri; kesinleşmiş anafilaksi, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz veya interstisyel nefrit gelişmiş olan olgularda yapılmamalıdır.

Deri testleri, hastalar yakınmasız iken ve deri testlerini baskılayacak herhangi bir ilaç (antihistaminikler vb.) alınmadığı bir zamanda yapılmalıdır. Penisilin ile test yapılırken ticari olarak satılan hazır test solüsyonları tercih edilmeli, sulandırılmış ve bekletilmiş penisilin örneği “minör” belirleyici olarak kullanılmamalıdır. Diğer beta-laktam antibiyotikler ile testler ise bu ilaçların ticari örneklerinin 10-100 kat sulandırılması ile yapılabilir. Penisilin deri testlerinin negatif “prediktif” değeri son derece yüksektir. Doğru antijenler kullanılarak test yapılırsa ciddi alerjik tepkiler gelişme olasılığı önemli ölçüde ortadan kaldırılır. Geniş kapsamlı çalışmalarda, penisilin deri testleri negatif bulunan bireylere daha sonra penisilin ilaçları verildiğinde yalnızca %1-3’ünde hafif alerjik tepkiler geliştiği gösterilmiştir. Ancak, yine de daha önce beta-laktam antibiyotiklerle alerjik tepki gelişmiş olan, fakat deri testleri negatif olan bireylerde şüpheli antibiyotikle uyarma (“challenge”) testi yapılmasında yarar vardır.

Beta laktam antibiyotik alerjisi tanısında kullanılan “in vitro” yöntemler

Alerjene özgü IgE düzeyleri, “radioallergosorbent” test (RAST) veya “radioimmunoassay” (RIA) yöntemleri ile ölçülebilir (30). Bu testler ticari olarak ImmunoCAP® fluores-cent enzyme immunoassay (FEIA) yöntemi olarak bulunmaktadır. Ancak bu testlerle yalnızca penisilol, amoksisilin, ampisilin, sefaklor, protamin ve insülin bakabilmektedir. FEIA’nın duyarlılığı %38, özgüllüğü %87’dir.

Cellular Allergen Stimulation Test (CAST):
Bazofillerin ilaçla uyarılması sonucu oluşan lökotrien düzeylerinin ölçülmesi esasına dayanır. Bu testin duyarlılığı %46, özgüllüğü %80 dolayındadır.

“Flow cytometric basofil activation test” (FLOW- CAST):
Bu testte, ilaçla karşılaştırılan bazofil yüzeyindeki CD63 molekülleri ölçülür. Bu testin duyarlılığı %50, özgüllüğü %93’tür (33).
Yukarıdaki bilgilerden de görüleceği gibi beta-laktam antibiyotik alerjisinin tanısında in vitro testlerin yeri kısıtlı olup günlük kullanım için bu testlerin geliştirilmesine ihtiyaç vardır. Burada in vitro testler deri testlerinin yerini tutamaz. Sonuçlar pozitif ise dikkate alınmalı, negatif ise bu sonuçlara güvenilmemelidir.

Beta-laktam antibiyotiklere duyarlılığı olan bireylerin %80’inde ilaçlardan uzak kalınması durumunda 10 yılın sonunda deri testleri çok yüksek bir oranda negatifleşmektedir. Bundan dolayı beta-laktam alerjisi saptanan bireyleri ömür boyu bu ilaçlardan uzak tutmak, gereksiz yere van- komisin ve kinolon gibi antibiyotiklerin kullanılmasına yol açmakta, bu da çok özel durumlarda kullanılması gereken bu pahalı ve değerli antibiyotiklere direnç gelişme olasılığını artırmaktadır. Penisilin duyarlılığının kaybolduğu olgularda yeniden duyarlılılık oluşması olasılığı vardır, ancak bu olasılık çok düşüktür (37). Onun için deri testleri negatif bulunan olgulara her beta-laktam antibiyotik uygulanması öncesinde yeniden deri testi yapılmasına gerek yoktur. Yeni deri testleri ancak antibiyotik uygulamaları sırasında veya sonrasında tepkiler olmuşsa yapılmalıdır.

Doğru yöntemlerle yapıldığı takdirde beta-laktam antibiyotiklerle yapılan deri testleri sırasında sistemik tepki oluşması olasılığı çok düşüktür. Geniş kapsamlı bir çalışmada penisilin deri testi yapılan 1710 hastadan yalnızca ikisinde (%0,12) sistemik tepki görülmüş, ancak ölen olguya rastlanmamıştır.

Beta-laktam antibiyotik alerjisi olan olgularda antibiyotik seçimi

Penisilin veya bir beta laktam antibiyotikle ateş veya makülopapüler döküntü olmuşsa diğer beta-laktamlarla çapraz tepkime olasılığı %5’den daha azdır. Bu durumda gerçekten gerekirse başka bir beta laktam antibiyotik verilebilir. Ancak beta-laktam antibiyotik kullanımı sonucu yaygın ürtiker ve anafilaksi olmuşsa aynı veya başka bir beta laktam antibiyotik yerine mutlaka başka gruptan bir antibiyotik kullanılmalıdır. Kullanılacak antibiyotiğin seçimi enfeksiyonun şiddetine ve yapılmışsa antibiyogram sonuçlarına göre yapılmalı ve şunlardan biri olmalıdır: aminoglikozidler, tetrasiklinler, makrolidler, klindamisin, kloramfenikol, metronidazol, vankomisin, kinolonlar, nitrofurantoin, mono- baktamlar ve karbapenemler. Çok ender durumlarda (nörosifiliz vb.) gerçekten penisilin kullanmak gerekebilir. Bu durumlarda bir alerji veya immünoloji uzmanı tarafından duyarsızlaştırma (desensitizasyon) gerekir.