Otizmde Beyin Görüntüleme Bulguları: Bir Gözden Geçirme
Dr. Halime Tuna ULAY, Dr. Aygün ERTUĞRUL
GİRİŞ
Otizm, yaşamın er+ken dönemlerinde başlayan, yaşam boyu süren, sosyal ilişkiler, iletişim ve davranış alanlarında sorunlar ile bilişsel gelişmede gecikme ve sapmayla belirli, nöropsikiyatrik bir bozukluktur. Otizmin ailesel ve çevresel etmenlerden kaynaklanan bir bozukluk olarak tanımlanmasından günümüze kadar geçen yarım yüzyıllık süre içinde otizme zeka geriliğinin, epileptik bozuklukların ve EEG anormalliklerinin sıklıkla eşlik ettiği anlaşılmıştır (Eigsti ve Shapiro 2003). Genetik çalışmaların yaygınlaşması ve beyin anatomisi, fizyolojisi, histolojisi ve işlevleri alanında yapılan çalışmalar, bu karmaşık sendromun nörobiyolojik bir bozukluk olduğu yönünde önemli veriler sağlamıştır (Lainhart 2006). Elde edilen tüm verilere karşın otizme yol açan beyin bölgelerinin ve düzeneklerinin saptanabildiğini söylemek olası değildir.
Kanner'in otizmi tanımlamasından günümüze kadar geçen süre içinde otizmde nöroanatomik bozuklukları araştırmaya yönelik çok sayıda yapısal ve işlevsel beyin görüntüleme çalışması yapılmıştır. Görüntüleme çalışmaları, otizmin gerek nöroanatomisini gerekse patofizyolojisini açıklama çabaları açısından önemli ve yol göstericidir. Ancak otizmde nörogörüntüleme çalışmalarını değerlendirirken pek çok farklı çalışma deseninin ve sonucunun olduğu, bu sonuçların farklı patofizyolojik mekanizmalarla açıklanmaya çalışıldığı göz önünde bulundurulmalı ve nörogörüntüleme çalışmalarının sonuçları bütüncül olarak değerlendirilmelidir. Bu gözden geçirmenin amacı otizmde olası patofizyolojilerin açıklanmasına katkı sağlayan son yıllarda yapılan nörogörüntüleme çalışmalarının bütüncül bir bakış açısıyla derlenmesidir. Bu amaçla Pubmed otizm, otizm spektrum bozuklukları, nörogörüntüleme, bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG), fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRG), manyetik rezonans spektroskopi (MRS), pozitron emisyon tomografi (PET), tek foton emisyon bilgisayarlı tomografi (SPECT) ve difüzyon tensor görüntüleme (DTG) anahtar kelimeleri kullanılarak taranmıştır. Öncelikli olarak son 10 yıldaki yeni gelişmelerin derlenmesi amaçlandığından 1997-2007 yılları arasındaki araştırma yazıları taranarak, kontrol grubu olan, örneklemi homojen ve geniş olan, örneklem ve kontrol grubu arasında mümkün olduğunca eşleştirme yapılmış olan ya da alanda öncü çalışma olması nedeniyle önem kazanmış olan çalışmalar derlemeye dahil edilmiştir. Türkiye'de yapılan çalışmalarda Pubmed dışı arama motorlarında aranarak ulaşılan çalışmalar ve Türkiye verileri derlemeye eklenmiştir.
OTİZMDE YAPISAL BEYİN GÖRÜNTÜLEMESİ
Otizmi olan çocuklarda baş çevresi büyüklüğünün sık saptanan bir bulgu olması yapısal beyin görüntüleme çalışmalarının ilk çıkış noktası olmuştur (Courchesne ve ark. 2004). Türkiye'de otizmi olan 40 çocuğun EEG, BT ve MRG ile değerlendirildiği bir çalışmada, değerlendirilen çocukların %53'ünde EEG anormallikleri, %22'sinde BT ile ve %24'ünde MRG ile kraniyal patolojiler saptanmıştır (Yorbık ve ark. 2001). Baş çevresi ölçüm çalışmaları ve ölümardı çalışmaların bulguları ışığında yapısal beyin görüntüleme çalışmalarında öncelikle toplam beyin hacmine odaklanılmış, daha sonra hacim artışının beynin hangi yapılarından kaynaklandığını bulmak amacıyla beynin alt bölümleri tek tek incelenmeye başlamıştır. Otizmde yapısal beyin görüntüleme çalışmaları ve temel bulguları Tablo 1'de özetlenmiştir.
Toplam beyin hacmi
Kanner'in otizmi tanımladığı ilk zamanlardan beri otistik çocuklarda baş çevresinin büyük olduğu gözlenmiş, görüntüleme çalışmalarında ve ölümardı çalışmalarda beyin hacminin büyük olduğu sıkça saptanmıştır (Courchesne ve ark. 2004). Bolton ve arkadaşlarının 2001 yılında yaptıkları vaka kontrollü kohort çalışmasında 5-12. aylarda makrosefalisi olan erkek bebeklerin 1 yaşından sonra otizm tanısı alma olasılıkları normal baş çevresine sahip bebeklere göre 5 kat fazla saptanmıştır. Çocukluk yaş grubunda baş çevresi büyüklüğünün hem normal hem de otizmi olan bireylerde beyin hacmi ile ilişkili olduğu beyin görüntüleme çalışmalarında gösterilmiştir (Bartholomeusz ark. 2002). Bu nedenle, hem baş çevresi hem de görüntüleme yöntemleri ile yapılan beyin hacmi çalışmaları toplam beyin hacmi konusunda bilgi kaynağı olarak kullanılmaktadır.
Baş çevresi takip çalışmalarında, otistik çocukların doğumda baş çevreleri normal sınırlar içindeyken 1 yaşa doğru baş çevresi büyüme hızında artış, %14-30'unda 1 yaşa doğru gelişen ve makrosefali (>97P) boyutlarına ulaşan baş çevresi büyüklüğü, %20-95'inde ise normal kontrollerle karşılaştırıldığında ortalama %10 daha büyük baş çevresi olduğu görülmüştür. Bu bulguların sonradan gelişen frontal korteks gibi yüksek işlevlerle ilgili bölgelerdeki gelişim bozukluğuna işaret edebileceği düşünülmektedir (Courchesne ve ark. 2001; Fidler ve ark. 2000; Miles ve ark. 2000). Bebeklik döneminden sonra baş çevresindeki hızlı büyüme giderek yavaşlamakta, hatta normal gelişen çocukların baş çevresi büyüme hızının altına düşmektedir. Baş çevresi büyüklüğü ve büyüme hızı çocukluk dönemi ile birlikte otizmdeki anlamlı farklılığını yitirmektedir. Ergenlik ve erişkinlik dönemlerinde baş çevresi ve beyin hacimleri açısından otizmde belirgin farklar görülmemektedir (Lainhart ve ark. 1997; Bolton ve ark. 2001). Özgün bir bulgu olmamasına karşın, baş çevresi büyüme hızındaki artışın klinik belirtilerden önce başlıyor olması dikkat çekicidir. Ancak baş çevresi büyüme hızındaki artışın beyin gelişimi ya da hastalığın patofizyolojisindeki yeri, hastalığın birincil nedeni mi olduğu, yoksa patolojiye ikincil mi geliştiği halen yanıt bekleyen sorulardır. Diğer yandan, bu sonuçlar değerlendirilirken, yaşamın ilk yıllarında baş çevresinin ve beyin hacminin pek çok farklı genetik ve çevresel faktörden de etkileneceği de akılda tutulmalıdır.
Sonraki dönemlerde yapılan beyin görüntüleme çalışmalarda doğumda normal olan toplam beyin hacminin, 2-4 yaşları arasında kortikal beyaz ve gri cevherde olmak üzere arttığı, normal kontrollere göre ortalama %6-10 büyük olduğu, ancak ilerleyen yaşlarda (6-16 yaş) hacim artış hızında azalma hatta duraklama ile hem gri hem de beyaz cevher hacminin kontrollerle benzer boyutlara geldiği gözlenmiştir (Aylward ve ark. 2002; Courchesne ve ark. 2004 ve 2005; Sparks ve ark. 2002). Otizmde toplam beyin hacmi konusundaki veriler çoğunlukla farklı yaş gruplarının kesitsel olarak değerlendirilmesinden derlenmiştir. Yazında bebeklik döneminden erişkinlik dönemine dek izlenmiş örneklemlerde beyin hacmi takip çalışmalarına ihtiyaç olduğu görülmektedir.
Toplam beyin hacimlerini çocukluk çağındaki farklı gelişimsel hastalıklarda ya da yaygın gelişimsel bozuklukların farklı alt tiplerinde karşılaştıran çalışmalar da yapılmıştır. Yaygın gelişimsel bozukluklarda yapılan ilk yapısal MRG çalışmalarından birinde çocuklarda toplam beyin hacmi sırası büyükten küçüğe doğru yüksek işlevli otizm, düşük işlevli otizm, gelişimsel dil bozuklukları, normal kontrol ve mental retardasyon grupları olarak saptanmıştır (Filipek ve ark. 1992). 2003 yılında yapılan bir çalışmada, otizmi ve başka türlü adlandırılamayan yaygın gelişimsel bozukluğu olan çocukların baş çevresi büyüme hızları 0-2 yaşları arasında karşılaştırıldığında otizmi olanların 6-14. aylar arasında baş çevrelerinin daha hızlı büyüdüğü gösterilmiş ve baş çevresinde daha hızlı büyümenin daha ağır hastalık tablosuyla ilişkili olabileceği tartışılmıştır. (Courchesne ve ark. 2003).
Artmış toplam beyin hacmine karşın beyin metabolizmasının ne durumda olduğu teknik gelişmeler doğrultusunda ancak son on yıldır araştırılmaya başlanmıştır. 3-4 yaşlarında toplam beyin hacminde artış bulgusu olan otistik çocuklarda yapılan MRS çalışmalarında hacim artışına karşın serebral kortekste N-asetil aspartat (NAA), kreatin ve miyoinositol düzeyleri düşük saptanmıştır. Artmış hacme karşın, çoğunlukla nöron gövdeleri ve aksonlarda bulunan bu metabolitlerin azalması çelişkili görünse de, nöronlardan çok glial hücreler, dendrit ve sinapsların toplam beyin hacmini arttırması, aksodendritik budanma, programlanmış hücre ölümü, ve nöroinflamasyon gibi farklı mekanizmalarla açıklanmaya çalışılmıştır (Freidman ve ark. 2003).
Ölümardı çalışmalarda çocuk yaş grubunda beynin bazı bölgelerindeki nöronlarda hacimce büyüklük ve yaşın ilerlemesiyle nöronlarda hacimce küçülme, sayıca azalma olduğu bildirilmiş, bunların beyin hacim değişikliğinin altında yatan patofizyolojik süreç olduğu iddia edilmiştir (Courchesne ve ark. 2004). Beyin hacmindeki artış bulgusu, dendritik dallanma, yeni sinaps yapımı ve aksonal miyelinizasyonda artış, ardından dendritik ve sinaptik budanmada azalma sonucunda karmaşık ve hedefe yönelik olmayan ağların gelişmesi, çok sayıda, ancak normalden küçük olan ve sık yerleşmiş nöronların varlığı gibi patogenez ile ilgili farklı hipotezlerin ortaya atılmasına neden olmuştur.
Gri ve beyaz cevher değişiklikleri
Hacim artışının dağılımına bakıldığında gri cevherde %18'e, beyaz cevherde ise %38'e varan artışlar bildirilmiştir (Courchesne ve ark. 2001; Herbert ve ark. 2003). Büyüme hızının yavaşlayarak beyin hacminin normal kontrollerle benzer boyutlara yaklaştığı ergenlik döneminde hem gri hem de beyaz cevher hacim artış hızında azalma tespit edilmiştir. Gri ve beyaz cevherin hacim artış hızındaki azalmaya bakıldığında ise beyaz cevher artış hızının daha fazla azaldığı görülmüştür (Lainhart 2006). Beyaz ve gri cevher miktarının farklı bölgelere göre dağılımına bakıldığında ise sonuçlar çelişkili olmakla birlikte, ergen otistiklerde sağ fronto-temporal ve fronto-oksipital bölgelerde beyaz cevherde görece daha fazla azalma, frontostriatal ve serebellar bölgelerde ise gri cevherde görece daha fazla azalma olduğu bildirilmektedir (Waiter ve ark. 2004, 2005). Beyin yüzey anatomisi hakkında bilgi veren bir kortikal sulkal haritalama çalışmasında ise frontal ve temporal bölgelerdeki major sulkuslarda kaymalar tespit edilmiş ve bu bulguların kortikal gelişimdeki duraklamaya işaret edebilecekleri düşünülmüştür (Levitt ve ark. 2003).
Beyaz cevher bütünlüğünün çalışılmasına olanak sağlayan DTG çalışmaları, otizmde beynin birbirine uzak bölgeleri arasındaki bağlantılarda azalma, birbirine yakın bölgeleri arasındaki bağlantılarda ise artma hipotezleri nedeniyle ilgi görmektedir. Otizmde yapılan ilk DTG çalışmasında medyal ve dorsolateral prefrontal korteks, temporoparyetal bileşke ve korpus kallozum ön bölgesinde beyaz cevher difüzyon örüntülerinde bozukluklar saptanmıştır (Barnea-Goraly ark. 2004). Son 1 yılda yapılan çalışmalarda ise korpus kallozumda ve frontal lobda beyaz cevher difüzyon örüntülerinde bozukluklar bildirilmiştir (Keller ve ark. 2007; Bashat ve ark. 2007).
Serebral korteks
Toplam beyin hacmindeki artış bulgusu ışığında yapısal görüntüleme çalışmalarında hacim artışının temelde beynin hangi bölgelerinden kaynaklandığı anlaşılmaya çalışılmıştır. Bu amaçla beynin farklı bölgelerinin hacimleri toplam beyin hacmine göre düzeltilerek normal kontrollerle karşılaştırılmıştır. Temel bulgu hacim artışının serebral korteks, serebellum ve limbik yapılardaki beyaz ve gri cevher artışına bağlı olduğu yönündedir. Beynin farklı lobları karşılaştırıldığında hacim artışı sırasıyla en çok frontal, temporal ve paryetal loblarda dikkat çekmiştir (Carper ve ark. 2002; Carper ve Courchesne 2000; Sparks ve ark. 2002). En yüksek hacim artışının saptandığı frontal lobu detaylı olarak inceleyen çalışmalarda ise özellikle dorsolateral prefrontal korteks ve ön singulat korteksinde içinde bulunduğu medyal frontal kortekste hacim artışı saptanmıştır (Carper ve ark. 2002; Carper ve Courchesne 2005).
MRS çalışmalarında ise hacim artışına karşın serebral korteks ve serebellumda yaygın olarak düşük NAA ve kreatin seviyeleri tespit edilmiştir (DeVito ve ark. 2007).
Limbik yapılar
Özellikle amigdala ve hipokampus başta olmak üzere temporal lobu etkileyen patolojik olayların otizme benzer belirtilerin gelişimi ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Otopsi çalışmalarında bu bölgelerde hacimce küçük ve sık yerleşimli nöronlar tekrarlayan bulgular arasında yer almaktadır (Bauman ve Kemper 2005). Yapısal MRG çalışmalarında özellikle yüksek işlevli otistiklerde sıklıkla amigdala hacminde iki taraflı artışlar gösterilmiştir (Howard ve ark. 2000). Ancak normal ya da azalmış amigdala hacmi bildiren çalışmalar da yazında dikkat çekici sayıdadır (Eigsti ve Shapiro, 2003). Sparks ve ark. (2002)'nın otizm ve başka türlü adlandırılamayan yaygın gelişimsel bozukluğu karşılaştırdığı çalışmada otistik grupta amigdala hacim artışı daha fazla bulunmuş, bu sonuç amigdala hacim artışının hastalık şiddeti ile ilişkili olabileceği ihtimalini akla getirmiştir. Erişkin otistik hastalarda hipokampal hacimler ise azalmış (Aylward ve ark. 1999) ya da normal (Sparks ve ark. 2002) olarak bildirilmektedir. Alıcı (receptive) konuşma alanı olması nedeniyle temporal lobun üst tarafında yerleşmiş olan planum temporale de çalışılan alanlarda biri olmuştur. Bu alanın normalde konuşma merkezinin olduğu hemisferde asimetrik olarak büyük olması beklenir, ancak yapılan çalışmalarda otizmde bu asimetri saptanamamaktadır ve hatta bir çalışmada ters asimetri saptanmıştır (Rojas ve ark. 2002). Bu bulgu otizmde erken gelişimsel bozukluğun bir işareti olarak kabul edilmekte ve otizmdeki dil bozukluklarının altında yatan patolojiden sorumlu olabileceği düşünülmektedir.
Serebellum
Ölümardı çalışmalarda en çok tekrarlanan bulgulardan biri serebellumda purkinje hücrelerinde azalmadır. Görüntüleme çalışmalarında ise, serebellum hemisferleri ve arka vermis lobülleri VI ve VII'de (üst arka vermis, dekliv, folyum ve tüber) hacimce azalma saptayan çalışmaların yanı sıra (Hashimoto ve ark. 1995; Courchesne ve ark. 2001), değişiklik saptamayan ya da hacim artışı saptayan çalışmalar da bulunmaktadır (Sparks ve ark. 2002). Bu sonuçlarla ilgili olarak otistik bozukluğun serebellum patolojisi yönünden iki farklı alt tipinin olabileceği (Courchesne ve ark. 1994), bu farklı sonuçların otizmden değil örneklemlerin farklı zeka düzeylerinden kaynaklanmış olabileceği, otizmin daha çok azalmış serebellum hacmi, mental retardasyonun ise artmış serebellum hacmi ile ilişkili olabileceği (Piven ve ark. 1997) öne sürülmüş, serebellumun temel patolojiden en çok etkilenen yerlerden biri olduğu belirtilmiştir. Ayrıca frontal lob hacminde artış ile serebellum hacminde azalmanın ilişkili olabileceği, serebellumda azalmış olan purkinje hücrelerinin yeterince önleyici (inhibitör) sinyal gönderememesinin, serebellumdan çıkan uyarıcı (eksitatör) sinyallerin artmasının frontal büyüme ile ilişkili olabileceği iddia edilmiştir (Courchesne ark. 2004). Allen ve Courchesne (2003) serebellum tarafından düzenlenen, birbirini izleyen olaylar arasında yordayıcı ilişkileri öğrenme becerisinin otizmde hacim kaybına paralel olarak bozulmuş olabileceğini vurgulamışlardır. MRS kullanılarak yapılan bir çalışmada da serebellumda NAA düzeyinde azalma saptanmıştır (Chugani ve ark. 1999a). Arka fossadaki diğer yapılar ile ilgili çalışma sonuçları da serebelluma benzer nitelikte çoğunlukla hacim azalması bildirmektedir.
Bazal gangliyonlar ve talamus
Son 10 yıla kadar bazal gangliyonlarda hem görüntüleme hem de otopsi çalışmalarında hacim ve nöron sayısında daha sıklıkla azalmadan bahsedilmekteydi (Sears ve ark. 1999). Ancak son dönemde yapılan çalışmalarda bazal gangliyonların farklı kısımlarının daha detaylı incelenmesiyle farklı sonuçlar da elde edilmeye başlanmıştır. Kaudat çekirdek hacminde artış olduğuna ve bu artışın stereotipik belirtilerle ilişkisine işaret eden sonuçlar bildirilmiştir (Sears ve ark. 1999). Otizmde talamus hacminde daha önce herhangi bir farklılık saptanmamış olmasına karşın (Herbert ve ark. 2003), yakın dönemde yapılan bir çalışmada yüksek işlevli erkek hastalarda toplam beyin hacmine göre düzeltildiğinde talamus hacminde azalma gösterilmiştir (Tsatsanis ve ark. 2003).
OTİZMDE İŞLEVSEL BEYİN GÖRÜNTÜLEMESİ
İşlevsel beyin görüntüleme teknikleri ile dinlenme sırasında ya da belirli duyusal, motor ve bilişsel görevler sırasında beyin metabolizmasının gözlemlenebilmesi otizm patofizyolojisinin aydınlatılması yolunda yeni olanaklar sağlamıştır. Ancak yapısal beyin görüntüleme çalışmalarındaki kısıtlılıklar işlevsel çalışmalarda artarak devam etmiştir. Farklı görevler sırasında farklı tekniklerle görüntüleme, görev içeren çalışmaların çoğunlukla yüksek işlevli otizm ve Asperger Sendromu olan ergen ve erişkinlerle yapılabilmesi gibi pek çok desen farklılığı nedeniyle farklı sonuç ve hipotezler karşımıza çıkmaktadır.
Dinlenme sırasında işlevsel beyin görüntülemesi
Otizmi olan çocuklarda EEG bozukluklarına sık rastlanması magnetoensefalografi (MEG) çalışmalarını başlatmıştır. EEG ile otizm ve başka türlü adlandırlamayan YGB olan çocuklarda %68 oranında epileptiform aktivite saptanırken eş zamanlı çekilen MEG ile %82 oranında epileptiform aktivite saptanmıştır, özellikle sağ frontal lobda etkinlik artışı gözlenmiştir (Lewine ve ark. 1999).
Diğer işlevsel beyin görüntüleme çalışmalarının aksine, SPECT çalışmalarında düşük işlevli otistik çocuklarla daha çok çalışılmıştır. Yüksek çözünürlüklü SPECT cihazları ile bağımsız gruplar tarafından tekrarlanan en önemli sonuç her iki temporal lobda bölgesel beyin kan akımında azalmadır (Gendry Meresse ve ark. 2005; Ohnishi ve ark. 2000). Bu bulgunun ışığında otizmde temporal lob işlev bozukluğunun patofizyolojide temel olduğu hipotezi taraftar toplamıştır. Alıcı konuşma merkezinin ve işitme merkezinin bulunması, fronto-paryetal ve limbik yapılarla yoğun bağlantılarının bulunması, temporal lob patolojilerinde otistik belirtilerin gözlemlenmesi nedeniyle temporal lobun otizm patofizyolojisinde temel merkez olabileceği düşünülmüştür (Eigsti ve Shapiro 2003). Türkiye'de yaşları açısından eşlenmiş 18 otistik çocuk ve 11 sağlıklı kontrol kullanılarak yapılan bir SPECT çalışmasında otizm grubunda frontal, fronto-temporal, temporal ve temporo-oksipital alanlarda beyin kan akımında azalma saptanmıştır (Kaya ve ark. 2002).
Beş düşük fonksiyonlu otistik çocukla yapılan bir SPECT çalışmasında 2-4 yaşlarında frontal lobda azalmış bölgesel beyin kan akımı saptanırken, aynı çocuklar 6-7 yaşlarında tekrar değerlendirildiklerinde kontrol grubuna göre herhangi bir farklılık saptanmamıştır. Bu sonuç nesne sürekliliği, yürütücü işlevler ve zihin kuramı işlevleri gibi yüksek bilişsel işlevlerden sorumlu olan frontal lobun gelişiminde gecikme olarak yorumlanmıştır (Zilbovicius ve ark. 1995). Türkiye'de düşük ve yüksek fonksiyonlu otizmi olan ilkokul çağında 11'er çocuğun karşılaştırıldığı bir SPECT çalışmasında 2 grup arasında bölgesel kan akımı değerlerinin frontal ve paryatal bölgelerde farklı asimetri değerleri aldığı görülmüştür (Erman 1997). 6-12 yaşları arasında otizmi olan 6 çocuğun değerlendirildiği bir çalışmada, risperidon tedavisi öncesi beynin her iki tarafında medyal temporal ve prefrontal alanda kan akımının azaldığı ve tedavi sonrasında prefrontal bölge kan akımının arttığı bulunmuştur (Özdemir 2004).
Dinlenme sırasında otistik bireylerde yapılan PET çalışmalarında ise kontrollere göre metabolik hızda fark olmadığını bildiren çalışmaların yanı sıra artma veya azalma olduğunu bildiren pek çok farklı sonuçla karşılaşılmaktadır (Boddaert ve Zilbovicius, 2002). Ancak yüksek işlevli hastalarda yapılan iki çalışmada düşük işlevli hastalarla yapılan SPECT çalışmalarının sonuçlarına paralel olarak, her iki temporal lob metabolizmasında azalma bildirilmiştir (Chungi ve ark. 1996; Zilbovicius ve ark. 2000).
Otizmde patofizyolojinin nörotransmitter (NT) düzeyinde araştırılmaya başlamasını takiben, tek bir NT sisteminin tüm patolojiden sorumlu olamayacağı düşünülmekle birlikte, otistik hastalarda PET yöntemi ile serotonerjik sistem incelenmiştir. Normal bireylerde çocukluk döneminde beyin serotonin sentez düzeyinin yüksek olması ve yaşla azalması beklenir. Ancak farklı yaşlardaki otistik bireylerde yapılan çalışmalarda erken çocukluk döneminde beyin serotonin sentez düzeyinin oldukça düşük olduğu, yaşla arttığı, 15 yaş civarında normal erişkin düzeyinin 2 katından fazla olduğu ve yüksek seyrettiği saptanmıştır (Chugani ve ark. 1999). Yine PET çalışmalarında işaretlenmiş triptofan uygulamasını takiben otistik çocuklarda özellikle dentatotalamokortikal yollarda bölgesel serotonin sentezinde artma saptanmıştır (Chugani ve ark. 1997). Bu çalışmalar ışığında doğum öncesi ve erken doğum sonrası dönemlerde serotonin sentez anormalliklerinin talamokortikal bağlantıları bozarak otizme yatkınlık yarattığı düşünülmüştür (Chugani ve ark. 1999). Dinlenme sırasında yapılan işlevsel beyin görüntüleme çalışmaları ve temel bulguları Tablo 2'de özetlenmiştir.
Etkinlik sırasında işlevsel beyin görüntülemesi
Son 10 yılda PET ve fMRG ile yapılan etkinlik çalışmalarında otizmde dil alanında ve bilişsel alandaki patolojilerin nöral temelleri araştırılmaya başlamıştır. Bu çalışmalarda önceden tanımlanmış çeşitli görevler yerine getirilirken beyin kan akımı ve etkinlik değişiklikleri saptanarak normal kontrollerle karşılaştırılmış ve otizmde farklı olarak hangi bölgelerin daha az ya da daha çok etkinleştiği saptanmaya çalışılmıştır. Etkinlik sırasında yapılan işlevsel beyin görüntüleme çalışmaları, verilen görevlerin yerine getirilebilmesi gerekliliği nedeniyle çoğunlukla yüksek işlevli otizm ve Asperger Sendromu olan ergen ve erişkinlerle yapılmıştır. Gerek görevlerin ve sonuçların çeşitliliği, gerekse örneklemlerin küçüklüğü nedeniyle bu çalışmalar henüz patofizyoloji hakkında fikir veren keşif çalışmaları olarak görülmelidir.
Sağlıklı bireylerde beyinde yüz ve nesne işlemlemenin farklı mekanizmaları olduğu, bebeklerin yaşamın ilk dakikalarından itibaren yüze ya da yüze benzeyen şekillere bakmayı tercih ettikleri gösterilmiştir (Jemel ve ark. 2006). Sağlıklı bireylerde PET ya da fMRG kullanılarak yapılan çalışmalarda yüz işlemlemenin ventral görme korteksi, fuziform girus (FG), üst temporal sulkus (ÜTS), amigdala ve insula nöron ağında yapıldığı ve tanıdık yüzler karşısında FG'nin, nesne işlemleme sırasında ise alt temporal girusun (ATG) daha fazla etkinleştiği görülmüştür (Haxby ve ark. 2002). Otistik bireylerde yüz işlemleme ile ilgili yapılan ilk fMRG çalışmalarında yüz işlemleme sırasında FG daha az etkinleşirken ATG'nin daha fazla etkinleştiği görülmüş ve otistik bireylerin yüzü de nesneye benzer şekilde işlemledikleri düşünülmüştür (Shultz ve ark. 2000). Yüksek işlevli otistik ergenlerde yüz-duygu eşleme, tanıdık tanımadık yüzleri ayırt etme gibi görevler sırasında bakışların odaklandığı yerlerin, sürelerinin saptandığı ve beyin etkinliğinin ölçüldüğü bir çalışmada otistik ergenlerin sağlıklı kontrollere göre göze odaklanma sürelerinin daha kısa olduğu, FG ve ÜTS etkinliğinin daha az olduğu ve kontrollerin aksine tanıdık yüzlere bakmanın FG etkinliğini arttırmadığı saptanmıştır. Bu çalışmada otizm grubunda göze odaklanma süresinin amigdala etkinliği ile doğru orantılı, FG etkinliği ile ise ters orantılı olduğu görülmüştür. Çalışma sonucunda otistik bireylerde göze odaklanmanın ve sosyal uyaranların amigdalanın aşırı etkinleşmesine yol açabileceği, bu aşırı uyarılmışlık halini engellemek için FG etkinliği azaltılarak yüze, göze ve sosyal uyaranlara karşı zihinsel bir körlük halinin gelişmiş olabileceği öne sürülmüştür (Dalton ve ark. 2005).
Otistik bireylerde konuşma sesi kullanılarak işitsel uyaran verilen PET çalışmalarında sağlıklı kontrollere göre sağ arka üst temporal girusta daha fazla, solda ise daha az etkinlik olduğu saptanmıştır (Muller ve ark. 1999; Zilbovicius ve ark. 2000). Sözel işitsel uyaranlar karşısında gözlenen bu ters lateralizasyonun sese tepkileri ve dil gelişimini bozabileceği ve otizmde temporal lob işlev bozukluğu hipotezlerini destekleyeceği düşünülmüştür (Zilbovicius ve ark. 2000).
Otizm pek çok farklı alanda klinik belirtilerle karşımıza çıkmaktadır, ancak yazında sosyal becerilerdeki bozulmaların hastalıkta temel ve belirleyici belirti olduğundan bahsedilmektedir (Eigisti ve Shapiro 2003). Baron-Cohen tarafından 1985'te zihin kuramı ve otizmin çekirdek belirtilerinin zihin kuramı işlevlerindeki temel bozukluklardan kaynaklandığı hipotezi ortaya atıldığından beri bu alanda çalışmalar hızla artmıştır. Otizmde sosyal bilişin araştırıldığı bu çalışmalarda göz resimlerine bakarak duyguyu tahmin etme, yazılı bir hikaye okunduktan sonra hikayedeki bir karakterin duygularını tahmin etme, yüzlere bakarak kişilerin ne kadar güvenilir olduğunu tahmin etme gibi zihin kuramı görevleri kullanılmaktadır. Bu görevler sırasında sağlıklı bireylerde frontal-temporal kortikal ve subkortikal alanlarda, sol amigdala, üst temporal girus, sol hipokampal girus, her iki insula ve sol striatumda etkinlik artışı gözlenmiştir. Yüksek işlevli otistiklerde ise sağlıklı bireylerden farklı olarak orbitofrontal ve medyal frontal kortekste, amigdalada daha az etkinlik, ÜTG'de daha fazla etkinlik saptanmıştır (Baron-Cohen ve ark. 1997; Baron-Cohen ve ark. 1999).
Taklit yaşamın erken yıllarında öğrenmenin temel yollarından birisidir. Taklit ve sosyal biliş arasında güçlü bir ilişki bulunduğuna inanılmaktadır (Dapretto ve ark. 2006). Taklit becerisinde bozulmanın otizmin temel belirtilerine neden olabileceğinin düşünülmesiyle birlikte hayvanlarda ve insanlarda taklit sırasında etkin olduğu saptanan ayna nöron sistemi (ANS), giderek daha fazla araştırılmaya başlanmıştır. İnsanlarda taklit, başkasının davranışını gözlemleme veya amacını tahmin etme görevleri sırasında, ANS'yi içerdiği düşünülen alt frontal korteksin arka parçası ve alt paryetal lobülün ön parçasında etkinlik artışı olduğu farklı araştırma grupları tarafından gösterilmiştir (Iacoboni ve Dapretto 2006). Ayna nöron sisteminin limbik sistem ile ilişkili olarak başkasının duygu ve amaçlarını anlamada işlevsel olduğu düşünülmektedir. Yüksek işlevli otistik çocuklarda yüz ifadelerinin bakarak taklit edilmesi görevi sırasında ANS'de etkinlik saptanmazken, görme korteksi, özellikle yüzü ilgilendiren motor ve premotor alanlar ve amigdalada etkinlik artışı saptanmıştır. Sonuç olarak otistik çocukların ANS işlevindeki yetersizlik nedeniyle ek görsel kortikal alanları etkinleştirerek, duygusal anlam atfetmeden, yüz taklidi yapmaya çalıştıkları hipotezi ortaya atılmıştır (Dapretto ve ark. 2006).
SONUÇ
Otizmin pek çok farklı çevresel, biyolojik ve genetik faktörlerin etkileşimi ile ortaya çıkan heterojen nöropsikiyatrik bir bozukluk olduğu bilinmektedir. Otizmin olası etiyolojik etmenlerini, nöroanatomisini ve patofizyolojisini araştırmaya yönelik çok sayıda yapısal ve işlevsel beyin görüntüleme çalışması yapılmıştır.
Yapısal beyin görüntüleme çalışmaları ile pek çok farklı anatomik değişiklikler ortaya konmuştur ki, bu da gelişimin erken dönemlerinde nöron ağlarında olan yaygın bir bozukluğa işaret etmektedir (Bauman ve Kemper, 2005). Yapısal beyin görüntüleme çalışmalarında örneklemlerin küçük ve heterojen olması, cinsiyet, zeka düzeyi, yaş, eşlik eden nörolojik hastalık gibi değişkenlerin kontrol edilmemesi her yaş grubu için geniş örneklemli normal hacim çalışmalarının bulunmaması ve toplam beyin hacmi farklılıkları gibi pek çok karıştırıcı değişken çalışma sonuçlarındaki farklılıklara neden olmuş olabilir. Yapısal çalışmalardaki hacim farklılıklarını değerlendirirken hacimde artma, azalma ya da değişiklik olmadığının bildirilmesinin söz konusu bölgenin işlevselliği ile ilgili doğrudan bilgi vermediğini unutmamak gerekir. İşlevsel görüntüleme çalışmalarının sonuçlarını da göz önüne alırsak ileride yapılacak yapısal görüntüleme çalışmalarında daha homojen hasta gruplarında öncelikle temporal lob, amigdala üzerinde durulacağı tahmin edilebilir. Aynı zamanda kesitsel çalışmalar yerine daha erken yaşlarda başlayan takip görüntüleme çalışmalarının artması gerekmektedir.
İşlevsel beyin görüntüleme çalışmalarında dil ve sosyal biliş alanında işlev gösteren temporal lob ve amigdalada etkinlik farklılıkları saptanırken, arka kortikal alanlarda etkinlik artışı saptanmıştır (Shultz ve ark. 2000). Otistik bireyler dil ve sosyal biliş alanında, sanki beyinlerinin etkin olması gereken yerlerini etkinleştiremiyor ve farklı alanları etkinleştirerek aynı işleri yapmaya çalışıyor gibi görünmektedir (Baron-Cohen ve ark. 1999). Otizmde işlevsel beyin görüntüleme çalışmalarının henüz çok yeni ve deneysel olması, pek çok farklı ve çelişkili gibi görünen sonuçlar bulunması, otizmin nörobiyolojisinin aydınlatılması alanında hayal kırıklığı yaratmış gibi görünse de, bu farklı sonuçların pek çok yeni hipotezin ortaya atılmasına öncülük ettiği ve alanda yeni ufuklar açtığı unutulmamalıdır. İşlevsel görüntüleme çalışmalarında temel kısıtlılıklar otistik bireylerin çoğunluğunun çalışmalarda kullanılan görevleri yerine getirememesi nedeniyle çalışma dışında bırakılması, bu sebeple örneklemlerin küçülmesi ve genellikle ergen ya da erişkin yüksek işlevli otistik bireylerden oluşması ve çalışmalarda kullanılan görevlere ait sağlıklı bireylerde yapılmış geniş örneklemli normal verilerin olmaması olarak sıralanabilir. Beyinde normal gelişim sürecindeki olağan değişikliklerin tam aydınlatılmamış olması da otizmle ilgili çalışma sonuçlarının yorumlanmasını güçleştirmektedir. Gelişimsel psikoloji alanında yapılacak olan beyin görüntüleme çalışmaları gelişimsel bir psikopatoloji olan otizmin nörobiyolojisinin aydınlatılmasında yol gösterici olabilir. İşlevsel beyin görüntüleme çalışmalarında da gelişimsel bakış açısıyla yapılacak, erken yaşlarda başlayan takip çalışmalarına ihtiyaç vardır. Gerek yapısal gerekse işlevsel beyin görüntüleme çalışmalarında sağlıklı kontrollere ek olarak mental retardasyon, dil bozuklukları ve diğer gelişimsel psikopatolojileri olan bireylerle yapılacak karşılaştırmalar da nörobiyolojiyi aydınlatma yolunda yeni ufuklar açabilir.
Klinik gözlemlerin ve görüntüleme çalışmaların sonuçlarının harmanlanmasıyla otizmin patofizyolojisini aydınlatmak amacıyla ortaya atılmış pek çok hipotez bulunmasına karşın, hastalığın nörobiyolojisine yönelik kesin bir çıkarım yapmak için erken görünmektedir.
KAYNAKLAR
Allen G, Courchesne E (2003) Differential effects of developmental cerebellar abnormality on cognitive and motor functions in the cerebellum: an fMRI study of autism. ** J Psychiatry, 160:262?273.
Aylward EH, Minshew NJ, Goldstein G ve ark. (1999) MRI volumes of amygdala and hippocampus in non-mentally retarded autistic adolescents and adults. Neurology, 53:2145?2150.
Aylward EH, Minshew NJ, Field K ve ark. (2002) Effects of age on brain volume and head circumference in autism. Neurology, 59:175?183.
Barnea-Goraly N, Kwon H, Menon V ve ark. (2004) White matter structure in autism: Preliminary evidence from diffusion tensor imaging. Biol Psychiatry, 55:323?326.
Baron-Cohen S, Leslie **, Frith U (1985) Does the autistic child have a ?theory of mind'?. Cognition, 21:37?46.
Baron-Cohen S, Jolliffe T, Mortimore C ve ark. (1997) Another advanced test of theory of mind: evidence from very high functioning adults with autism or asperger syndrome. J Child Psychol Psychiatry, 38:813-22.
Baron-Cohen S, Ring HA, Wheelwright S ve ark. (1999) Social intelligence in the normal and autistic brain: an fMRI study. Eur J Neurosci, 11:1891-8.
Bartholomeusz HH, Courchesne E, Karns CM ve ark. (2002) Relationship between head circumference and brain volume in healthy normal toddlers, children, and adults. Neuropediatrics, 33:239?241.
Bashat BD, Kronfeld-Duenias V, Zachor DA ve ark. (2007) Accelerated maturation of white matter in young children with autism: A high b value DWI study. Neuroimage, 37:40-7.
Bauman ML, Kemper TL (2005) Neuroanatomic observations of the brain in autism: a review and future directions. Int. J. Devl Neuroscience, 23:183?187.
Boddaert N, Zilbovicius M (2002) Functional neuroimaging and childhood autism. Pediatr Radiol, 32:1-7.
Bolton PF, Roobol M, Allsopp L ve ark. (2001) Association between idiopathic infantile macrocephaly and autism spectrum disorders. Lancet, 358:726?727.
Carper RA, Courchesne E (2000) Inverse correlation between frontal lobe and cerebellum sizes in children with autism. Brain, 123:836?844.
Carper RA, Moses P, Tigue ZD ve ark. (2002) Cerebral lobes in autism: early hyperplasia and abnormal age effects. Neuroimage, 16:1038?1051.
Carper RA, Courchesne E (2005) Localized enlargement of the frontal lobe in autism. Biol Psychiatry, 57:126?133.
Chugani HT, Da Silva E, Chugani DC ve ark. (1996) Infantile spasms: III. Prognostic implications of bitemporal hypometabolism on PET. Ann Neurol, 39:643?649.
Chugani DC, Muzik O, Rothermel R ve ark. (1997) Altered serotonin synthesis in the dentatothalamocortical pathway in autistic boys. Ann Neurol, 42:666-9.
Chugani DC, Sundram BS, Behen M ve ark. (1999a) Evidence of altered energy metabolism in autistic children. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 23:635-41.
Chugani DC, Muzik O, Behen M ve ark. (1999) Developmental changes in brain serotonin synthesis capacity in autistic and nonautistic children. Ann Neurol, 45:287?295.
Courchesne E, Saitoh O, Yeung-Courchesne R ve ark. (1994) Abnormality of cerebellar vermian lobules VI and VII in patients with infantile autism: identification of hypoplastic and hyperplastic subgroups with MR imaging. AJR ** J Roentgenol, 162:123?130.
Courchesne E, Karns C, Davis HR ve ark. (2001) Unusual brain growth patterns in early life in patients with autistic disorder: an MRI study. Neurology, 57:245?254.
Courchesne E, Carper R, Akshoomoff N ve ark. (2003) Evidence of brain overgrowth in the first year of life in autism. JAMA, 290:337?344.
Courchesne E, Redcay E, Kennedy DP ve ark. (2004) The autistic brain: birth through adulthood. Current Opinion in Neurology, 17:489?496.
Dalton KM, Nacewicz BM, Johnstone T ve ark. (2005) Gaze fixation and the neural circuitry of face processing in autism. Nat Neurosci, 8:519-26.
Dapretto M, Davies MS, Pfeifer JH ve ark. (2006) Understanding emotions in others: mirror neuron dysfunction in children with autism spectrum disorders.Nat Neurosci, 9:28-30.
DeVito TJ, Drost DJ, Neufeld RW ve ark. (2007) Evidence for cortical dysfunction in autism: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Biol Psychiatry, 61:465-73.
Eigsti IM, Shapiro T (2003) A systems neuroscience approach to autism: biological, cognitive and clinical perspectives. MR and Dev Dis Res Rev, 9:206?216.
Erman H (1997) Otistik belirtiler ve beyin kan akımının incelenmesi. Uzmanlık Tezi, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara.
Gendry Meresse I, Zilbovicius M, Boddaert N ve ark. (2005) Autism severity and temporal lobe functional abnormalities. Ann Neurol, 58:466-9.
Fidler DJ, Bailey JN, Smalley SL ve ark. (2000) Macrocephaly in autism andother pervasive developmental disorders. Dev Med Child Neurol, 42:737?740.
Filipek PA, Richelme C, Kennedy DN ve ark. (1992) Morphometric analysis of the brain in developmental language disorders and autism. Ann Neurol, 32:475?475.
Friedman SD, Shaw DW, Artru AA ve ark. (2003) Regional brain chemical alterations in young children with autism spectrum disorder. Neurology, 60:100-7.
Hashimoto T, Tayama M, Murakawa K ve ark. (1995) Development of the brainstem and cerebellum in autistic patients. J Autism Dev Disord, 25:1?18.
Haxby JV, Hoffman EA, Gobbini MI ve ark. (2002) Human neural systems for face recognition and social communication. Biol Psychiatry, 51:59-67.
Herbert MR, Ziegler DA, Deutsch CK ve ark. (2003) Dissociations of cerebral cortex, subcortical and cerebral white matter volumes in autistic boys. Brain, 126:1182?1192.
Howard MA, Cowell PE, Boucher J ve ark. (2000) Convergent neuroanatomical and behavioural evidence of an amygdala hypothesis of autism. Neuroreport, 11:2931?2935.
Iacoboni M, Dapretto M (2006) The mirror neuron system and the consequences of its dysfunction. Nat Rev Neurosci, 12:942-51.
Jemel B, Mottron L, Dawson M ve ark. (2006) Impaired face processing in autism: fact or artifact? J Autism Dev Disord, 36:91-106.
Kaya M, Karasalihoğlu S, Üstün F ve ark. (2002) The relationship between Tc-HMPAO brain SPECT and the scores of real life rating scale in autistic children. Brain and Development, 24:77-81.
Keller TA, Kana RK, Just MA ve ark. (2007) A developmental study of the structural integrity of white matter in autism. Neuroreport, 18:23-7.
Lainhart JE, Piven J, Wzorek M ve ark. (1997) Macrocephaly in children and adults with autism. J ** Acad Child Adolesc Psychiatry, 36:282?290.
Lainhart JE (2006) Advances in autism neuroimaging research for the clinician and geneticist. ** J Med Genet C Semin Med Genet, 142(1):33-9.
Levitt JG, Blanton RE, Smalley S ve ark. (2003) Corticalsulcal maps in autism. Cereb Cortex, 13:728?735.
Lewine JD, Andrews R, Chez M ve ark. (1999) Magnetoencephalographic patterns of epileptiform activity in children with regressive autism spectrum disorders. Pediatrics, 104:405?418.
Miles JH, Hadden LL, Takahashi TN ve ark. (2000) Head circumference is an independent clinical finding associated with autism. **. J. Med. Genet, 95:339?350.
Muller RA, Behen ME, Rothermel RD ve ark. (1999) Brain mapping of language and auditory perception in high-functioning autistic adults: a PETstudy. J Autism Dev Disord, 29:19-31.
Özdemir Foto D (2004) Yaygın gelişimsel bozukluğu olan çocuklarda risperidon tedavisinin beyin kan akımı ile değerlendirilmesi. Yayınlanmamış uzmanlık tezi. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara.
Piven J, Saliba K, Bailey J ve ark. (1997) An MRI study of autism: the cerebellum revisited. Neurology, 49:546?551.
Rojas DC, Bawn SD, Benkers TL ve ark. (2002) Smaller left hemisphere planum temporale in adults with autistic disorder. Neurosci Lett, 328:237?240.
Schultz RT, Gauthier I, Klin A ve ark. (2000) Abnormal ventral temporal cortical activity during face discrimination among individuals with autism and Asperger syndrome. Arch Gen Psychiatry, 57:331-40.
Sears LL, Vest C, Mohamed S ve ark. (1999) An MRI study of the basal ganglia in autism. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 23:613?624.
Sparks BF, Friedman SD, Shaw DW ve ark. (2002) Brain structural abnormalities in young children with autism spectrum disorder. Neurology, 59:184?92.
Tsatsanis KD, Rourke BP, Klin A ve ark. (2003) Reduced thalamic volume in high-functioning individuals with autism. Biol. Psychiatry, 53:121?129.
Waiter GD, Williams JH, Murray AD ve ark. (2004) A voxel-based investigation of brain structure in male adolescents with autistic spectrum disorder. Neuroimage, 22:619?625.
Waiter GD, Williams JH, Murray AD ve ark. (2005) Structural white matter deficits in high-functioning individuals with autistic spectrum disorder: A voxel-based investigation. Neuroimage, 24:455?461.
Yorbık Ö, Özdağ MF, Söhmen T ve ark. (2001) Otistik bozuklukta EEG, BBT ve MRI inceleme sonuçları. Çocuk ve Gençlik Ruh Sağlığı Dergisi, 2: 94-98.
Zilbovicius M, Garreau B, Samson Y ve ark. (1995) Delayed maturation of the frontal cortex in childhood autism. ** J Psychiatry, 152:248?252.
Zilbovicius M, Boddaert N, Belin P ve ark. (2000) Temporal lobe dysfunction in childhood autism: a PET study. ** J Psychiatry, 157:1988-93. 
