Tedaviye Dirençli Bipolar Depresif Dönemlerin Tedavisinde Düşük Doz Pramipeksolun Yeri
Dr. Fisun AKDENİZ, Dr. Ebru ALDEMİR, Dr. Simavi VAHİP
GİRİŞ
Bipolar bozukluğun depresif döneminin tedavisinde temel hedef iyileşmeyi sağlamak olsa da tedaviyi planlarken hastalığın bütün seyrini gözetmek gerekir. Tedavideki zorluklardan biri manik/hipomanik kayma ve döngü hızlanmasıdır. Etkin tedavi stratejilerine rağmen bipolar bozukluğun seyrinde depresif dönemlerin daha uzun sürdüğü ve daha çok işlev bozukluğuna yol açtığı bilinmektedir (Judd ve ark. 2005). İki ya da üç farklı tedavi uygulamasına yanıt alınamamış olgularda henüz yeterince sınanmamış deneysel seçenekler akılda tutulmalıdır. Bu seçenekler arasında uyku yoksunluğu, tiroid hormonu, psikostimülan ilaçlar ve dopamin agonistleri yer almaktadır (Vahip 2003).
Bipolar depresyon tedavisindeki deneysel seçeneklerden biri dopamin agonisti olan pramipeksoldur. Pramipeksol yapısal olarak diğer ergo türevlerinden (bromokriptin ve pergolid) farklı bir dopamin agonistidir. Sentetik aminotiazol türevidir, tam agonistik etki gösterir. Türkiye'de idiyopatik Parkinson hastalığının tedavisinde 1.5 ile 4.5 mg/gün dozlarında ruhsatlıdır. Ayrıca tüm dünyada huzursuz bacak sendromunun tedavisinde kullanılmaktadır. Önerilen doz 0.5-0.75 mg/gündür (Whiskey ve Taylor 2004).
Bipolar depresyon tedavisinde pramipeksol etkinliğinin sınandığı iki çift-kör, plasebo kontrollü çalışma vardır (Goldberg ve ark. 2004, Zarate ve ark. 2004). İlk çalışmaya en az iki farklı antidepresan stratejisine yanıt vermemiş bipolar depresyon hastaları dahil edilip ayaktan tedavi edilmiştir. Kullanmakta oldukları duygudurum dengeleyicilere ek olarak pramipeksol veya plasebo verilmiştir. Altı hafta sonunda pramipeksol alan grupta plasebo grubuna göre depresif belirtilerde anlamlı iyileşme görülmüştür. Hastaların %72'si çalışmayı tamamlayabilmiştir. Pramipeksol grubunda çalışmayı bırakma oranı %17, plasebo grubunda ise %40'tır (Goldberg ve ark 2004). İkinci çalışmaya dahil edilen hastaların büyük bir kısmı tedaviye dirençli, yarısı ise yatarak tedavi görmekte olan bipolar depresyon hastalarıdır. Valproat veya lityum ile altı haftalık başlangıç tedavisi sonrasında bu tedavi girişimine yanıt vermeyen hastalara -rastgele ekleme tedavisi olarak pramipeksol veya plasebo verilmiştir. Pramipeksol grubunda plasebodan etkinlik farklılığı üçüncü haftadan itibaren başlamış, bu grupta iyileşme altı hafta sonunda anlamlı düzeye ulaşmıştır. Çalışmaya 21 hasta dahil edilmiştir, her iki grupta çalışmayı tamamlama oranları yaklaşık %90'dır (Zarate ve ark. 2004). Çalışmalardaki pramipeksol dozu 1 ile 3 mg/gün arasındadır.
Bu çalışmalara dayanarak tedaviye tam uyumları olduğu halde tedaviye dirençli bipolar depresif dönemleri olan iki hastanın tedavisine pramipeksol eklenmiştir. Bu olgu sunumunda bipolar bozukluk tanısı ile izlenen ve ağır ve uzun süreli depresif yinelemeler yaşayan iki hastada, düşük doz (<1 mg/gün) pramipeksol kullanımı sonrasında uzun süreli iyililik hali bildirilecek ve düşük doz pramipeksol kullanımının avantajlarına değinilecektir.
Olgu Sunumu
Olgu 1
Bay A, 46 yaşında, lise mezunu, evli, serbest işle uğraşıyor. 30 yaşında bipolar I bozukluk tanısı koyulmuş, ancak 39 yaşında koruyucu amaçlı tedaviye yani lityuma başlanmıştır. Hasta lityumu 3 yıl süreyle doktorun önerdiği şekilde düzenli şekilde kullanmış ve lityum sonrası manik dönemler tekrarlamamış ama işlevselliğini bozan uzun ve ağır depresif dönemler yaşamaya başlamıştır. Hasta 3 yıllık sürede kaç depresif dönem yaşadığını tanımlamamaktadır ancak hastalığı süresince hiçbir zaman psikotik belirti olmadığını bildirmektedir. Erkek kardeşi şizoaffektif bozukluk, bipolar tip tanısıyla izlenmektedir. Flupentiksol depo kullandığı bildirilmiştir.
Hasta dört yıl önce (2003) özkıyım riskinin yüksek olduğu depresif dönem sırasında EÜTF Psikiyatri Affektif Hastalıklar Birimine başvurmuştur. Hasta başvuru sırasında 1200 mg/gün lityum karbonat ve 1 mg/gün risperidon kullanıyordu. Özkıyım planlarının yanı sıra ekstrapiramidal yan etkileri (özellikle parkinsonizm) vardı. Psikotik bulgu olmaması ve ekstrapiramidal yan etkiler nedeniyle risperidon kesildi, lityum kan düzeyi 1.35 mEq/L olduğu için dozu 900 mg/güne düşüldü. Lityum tedavisine lamotrijin (basamaklı doz artışı ile 200 mg/gün) ve venlafaksin (basamaklı olarak 225 mg/gün) eklendi. Belirtilen tedavi ile depresif dönemlerin süresinde kısalma görüldü (başlanan tedavi öncesi 8 aydır hastanın depresif dönemi devam ediyordu, 1-2 aylık depresif dönemler ve 2 haftalık iyileşme dönemleri görüldü), ancak depresif dönemin şiddetinde (özellikle özkıyım düşünceleri ve planları) değişiklik olmayınca farklı antidepresan ilaç stratejileri (venlafaksin ile sertralin, klomipramin, sertralin ve bupropion birlikte kullanımı) bir yıl kullanıldı. İlk önce lityum (900 mg/gün, kan düzeyi 0.70-0.80 mEq/L), lamotrijin (200-300 mg/gün), venlafaksine (225 mg/gün) sertralin 50 mg/gün eklendi. 4 ay sonrası venlafaksin ve sertralin kesilerek klomipramin 225 mg/gün başlandı. Lityum, lamotrijin ve klomipramin tedavisine de 4 ay devam edildi ve depresif dönem depreşmelerinin şiddetinde değişiklik olmayınca lityum, lamotrijine sertralin 100 mg/gün ve bupropiyon 450 mg/gün eklendi. Hastanın ayaktan izlemi sırasında ilaç uyumunda ve terapötik işbirliğinde bir sorun yoktu. Lityum kan düzeyleri 0.56 ile 0.85 mEq/L arasında seyretti. Dört yıllık izlem sırasında hastalık 15-20 günü aşmayan iyilik dönemlerinin eşlik ettiği depresif alevlenmeler (relaps) ile seyretti. Kasım 2006'da yoğun anksiyetesi ve özkıyım düşünceleri nedeniyle yatırılarak elektrokonvülzif tedavi (EKT) uygulandı ve 8 uygulama sonrası kısmi yarar sağlandı. EKT sonrası tedavisi lityum 900 mg/gün, venlafaksin 150 mg/gün ve reboksetin 6 mg/gün olarak düzenlenmiş ancak depresif dönem 4. haftanın sonunda kötüleşince (anhedoni, psikomotor yavaşlama, yorgunluk, konsantrasyon güçlüğü) mevcut tedaviye pramipeksol eklendi. Pramipeksol günde üç kez 0.125 mg ile başlandı ve ikinci hafta 0.75 mg/güne çıkıldı. Dörtlü tedavinin üçüncü haftasında idrar tutukluğu, spontan meni gelmesi ve idrar yaparken gaita kaçırma gibi yakınmalar görülünce reboksetin 2 gün içinde kesildi. Reboksetinin kesilmesi ile beraber yan etkiler ortadan kalktı. Pramipeksol başlanmasından 4 hafta sonra yapılan psikiyatrik bakıda anhedoni, psikomotor yavaşlama, konsantrasyon güçlüğü ve enerji kaybı yakınmalarında düzelme görüldü. Pramipeksol ile ilgili hastanın tek yakınması uyku süresinde kısalma (4-5 saati aşmayan uyku süresi) ve uyku sürekliliğinde (gece uykusu sırasında 3-4 kez uyanma) bozulmaydı. Uyku süresi ve sürekliliği için zopiklon 7.5 mg/gece başlandı ve 7-8 saatlik uykular sağlandı. Sekiz aylık izlemin dördüncü ayında 3 hafta süren hipomanik belirtiler (öfori, plan ve projelerde artış ve sosyal ilişkilerde girişkenlik) nedeniyle venlafaksin dozu 150 mg/günden 75 mg/güne düşüldü. İlaç dozu düşüldükten sonraki 1 hafta içinde hipomanik belirtiler kayboldu ve sonrasında depresif ya da hipomanik dönem gözlenmedi. Hasta son beş yıldaki en iyi işlevselliğine ulaştı, sekiz aydır düzenli çalışmakta ve sosyal ilişkilerini sürdürebilmektedir.
Olgu 2
Bayan A, 39 yaşında, üniversite mezunu, evli, malulen emekli. İlk kez 27 yaşında depresif yakınmaları başlamış, düzenli tedavi görmemiştir. Erkek kardeşi şizofreni tanısı ile izlenmektedir. Sertralin kullandığı sırada aşırı neşe, para harcama, enerji artışı ve uyku gereksiniminde azalma yaşadığı bir dönem olmuştur. 31 yaşında özkıyım düşüncelerinin olduğu bir depresif dönemde Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Kliniğine yatırıldı, bipolar II bozukluk tanısı koyuldu ve lityum karbonat tedavisi başlandı. Etkin kan düzeyinde lityum tedavisine rağmen hastanın 8 yıllık izleminde her sonbaharda (Eylül ile Ocak arasında) depresif dönemler yaşamaya devam etti. Yineleyen, ağır işlev bozukluğu ile seyreden ve beş-altı ay süren depresif dönemler nedeniyle hastaya pek çok değişik ilaç stratejisi uygulandı ve dört kez yatırılarak tedavi edildi. Yatışları sırasında EKT ve sonrası lityuma antidepresan (1999 ile 2007 arasında her sonbaharda ilaç stratejileri değiştirilip 1 yıllık izlem sürelerinde sırasıyla sertralin 200 mg/gün, paroksetin 40 mg/gün, venlafaksin 225-300 mg/gün, amitriptilin 200 mg/gün ve klomipramin maksimum225 mg/gün) eklenmesi, lityum ve antidepresana valproat eklenmesi (2003 yılında bir yıl süre ile 1000 mg/gün dozunda), lityum ve antidepresana lamotrijin eklenmesi (2004'den beri ve 200-300 mg/gün), sonbahar döneminde mevcut tedaviye parlak ışık tedavisi eklenmesi (2000'den beri Eylül ile Şubat ayları arasında öğle saatlerinde 15 dakika ile başlayıp 30 dakikaya çıkan seanslarda) gibi tedavi seçenekleri uygulandı. İdame tedavide EKT düşünüldü ise de hasta il dışında yaşadığı için uygulanmadı. En son lityum 600 mg/gün (serum lityum düzeyi 0.85 mEq/lt), lamotrijin 300 mg/gün, klomipramin 150 mg/gün ve ketiyapin 100 mg/gün kullanırken depresyonda depreşme görülmesi üzerine pramipeksol günde üç kez 0.125 mg başlandı ve ikinci haftada 0.75 mg/gün doza çıkıldı. Hastanın 4. haftadaki kontrolunda bulantı ve kusma yakınmaları nedeniyle doz 0.50 mg/gün düşürüldü. Tedavinin dördüncü haftasında anhedoni, enerji kaybı ve ciddi bilişsel bozukluk (konsantrasyon bozukluğu) yakınmalarında hızla gerileme oldu ve özellikle sabah saatlerindeki psikomotor yavaşlama hafifledi. İzlemin üçüncü ayında ketiyapin 25 mg/gün ve klomipramin 75 mg/güne düşüldü. Pramipeksol eklenmesinin altıncı ayında hastanın tam iyilik hali devam etmektedir. Hastanın 8 yıllık izleminde ilk kez 6 aylık tam iyilik dönemi gözlenmiştir.
KAYNAKLAR
Bennett JP, Piercey MF (1999) Pramipexole - a new dopamine agonist for the treatment of Parkinson's disease. J Neurol Sci, 163: 25-31.
Black KJ, Hershey T, Koller JM ve ark. (2002) A possible substrate for dopamine-related changes inmoodand behavior: Prefrontal and limbic effects of a D3-preferring dopamine agonist. Proc Natl Acad Sci USA, 99:17113-17118.
Carvey PM, McGuire SO, Ling ZD ve ark. (2001) Neuroprotective effects of D3 dopamine receptor agonists. Parkinsonism Relat Disord, 7:213-223.
Corrigan MH, Denahan **, Wright CE ve ark. (2000) Comparison of pramipexole, fluoxetine, and placebo in patients with major depression. Depress Anxiety, 11:58 -65.
DeBattista C, Solvason HB, Breen JA ve ark. (2000) Pramipexole augmentation of a selective serotonin reuptake inhibitor in the treatment of depression. J Clin Psychopharmacol, 20:274 -275.
Drevets WC (2001) Neuroimaging and neuropathological studies of depression: Implications for the cognitive-emotional features of mood disorders. Curr Opin Neurobiol, 11:240-249.
Goldberg JF, Frye MA, Dunn RT ve ark. (1999) Pramipexole in refractory bipolar depression (letter). ** J Psychiatry, 156:798.
Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ ve ark. (2004) Preliminary randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment-resistant bipolar depression. ** J Psychiatry, 161:564-566.
Gupta S, Vincent JL, Frank B ve ark. (2006) Pramipexole: augmentation in the treatment of depressive symptoms. CNS Spectr, 11(3): 172-175.
Hubble JP (2000) Pre-clinical studies of pramipexole: clinical relevance. Eur J Neurology, 7 (suppl 1):15-20.
Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ ve ark. (2005) Psychosocial disability in the course of bipolar I and II disorders: a prospective, comparative, longitudinal study. Arch Gen Psychiatry, 62(12):1322-1330.
Lattanzi L, Dell'Osso L, Cassano P ve ark. (2002) Pramipexole in treatment-resistant depression: a 16-week naturalistic study. Bipolar Disord, 4:307-314
Le WD, Jankovic J (2001) Are dopamine receptor agonists neuroprotective in Parkinson's disease? Drugs Aging, 18:389-396.
Mayberg HS, Brannan SK, Tekell JL ve ark. (2000) Regional metabolic effects of fluoxetine in major depression: Serial changes and relationship to clinical response. Biol Psychiatry, 48:830-843.
Perugi G, Toni C, Ruffolo G ve ark. (2001) Adjunctive dopamine agonists in treatment-resistant bipolar II depression: An open case series. Pharmacopsychiatry, 34:137-141.
Piercey MF (1998) Pharmacology of pramipexole, a dopamine D3-preferring agonist, useful in treating Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol, 21:141-151.
Sharma V, Smith A (2007) A case of mania following the use of pramipexole. ** J Psychiatry, 164(2): 351.
Singh A, Althoff R, Martineau RJ ve ark. (2005) Pramipexole, ropinirole, and mania in Parkinson's disease. ** J Psychiatry, 162: 814-815.
Sporn J, Ghaemi SN, Sambur MR ve ark. (2000) Pramipexole augmentation in the treatment of unipolar and bipolar depression: A retrospective chart review. Ann Clin Psychiatry, 12:137-140.
Vahip S (2003) Depresyon dönemi sağaltımı. İki Uçlu Duygudurum Bozuklukları Sağaltım Kılavuzu'nda. Vahip S ve Yazıcı O (ed). Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları, İstanbul, s: 53-74.
Whiskey E, Taylor D (2004) Pramipexole in unipolar and bipolar depression. Psychiatric Bulletin, 28:438-440.
Zarate CA, Payne JL, Singh J ve ark. (2004) Pramipexole for bipolar II depression: A placebo-controlled proof of concept study. Biol Psychiatry, 56: 54-60. 
