Arama


_PaPiLLoN_ - avatarı
_PaPiLLoN_
Ziyaretçi
15 Temmuz 2009       Mesaj #98
_PaPiLLoN_ - avatarı
Ziyaretçi
Tükenmişliğin Nörobiyolojisi: Hipotalamus-Pituiter-Adrenal Ekseni ve Diğer Bulgular

Dr. Özen ÖNEN SERTÖZ, Dr. İ. Tolga BİNBAY, Dr. Hayriye ELBİ METE


GİRİŞ

Çalışma ortamı kaynaklı bir psikosomatik sendrom olan tükenmişlik, kişilerin mesleğin özgün anlamı ve amacından kopması, hizmet götürdüğü insanlarla ilgilenemiyor oluşu ya da aşırı stres ve mesleki doyumsuzluğa tepki olarak kişinin kendini psikolojik olarak işinden geri çekmesi olarak tanımlanmaktadır (Kaçmaz 2005). Ana belirtilerini enerji kaybı, motivasyon eksikliği, negativist (olumsuz) tutum ve hizmet verdiklerinden geri çekilme oluşturmaktadır. Daha çok, doğrudan insana hizmet veren, hizmetin yürütülmesinde insan ilişkilerinin önemli bir yere sahip olduğu alanlarda (sağlık, eğitim, bankacılık) görülmektedir (Kaçmaz 2005).

Tükenmişlik, bilimsel kaynaklarda ilk olarak 1975'te kullanılmaya başlanmıştır (Freudenberger 1975). Maslach (1976) tarafından ise bireylerin tükenmişlik düzeyini taramak amacıyla bir ölçek (Maslach Tükenmişlik Envanteri, MTE) oluşturulmuştur. Ölçek zamanla birçok aşamadan geçmiş ve farklı işkollarındaki birçok tarama araştırmasında kullanılmıştır. Maslach'ın yaklaşımında işle ilgili tükenmişlik üç belirti boyutundan oluşmaktadır: duygusal tükenme, duyarsızlaşma (depersonalizasyon) ve mesleki başarı (Maslach ve Jackson 1986, Maslach ve ark. 2001).

Finlandiya'da yapılan bir çalışmada MTE ile katılımcıların %2,4'ünde ağır, %25,2'sinde ise hafif şiddette tükenmişlik saptanmıştır (Honkonen ve ark. 2006). Türkiye'de 7255 sağlık çalışanı ile yapılan bir çalışmada, özellikle pratisyen hekimler ve hemşirelerde MTE duygusal tükenme ve duyarsızlaşma puanları diğer gruplara göre daha yüksek bulunmuştur (Ergin 1996). Bir diğer çalışmada ise tükenmenin çalışma yaşantısının başlarında olma, uzun çalışma süresi, dönüşümlü ya da yalnız gündüz çalışma, günlük uyku saatiyle ilişkili olduğu bulunmuştur (Aslan ve ark. 1996).

İş yerindeki kronik stresin tükenmişlik sendromuna neden olduğu genel kabul görmektedir (Maslach ve ark. 2001). Stresle ilişkili diğer psikiyatrik hastalıklarda olduğu gibi tükenmişlikte de hipotalamus-pituiter-adrenal bez (HPA) ekseni işlevlerinin değişiklikler göstereceği beklenmektedir (Kudielka ve ark. 2006, Sonnentag 2006). Stresle ilişkili bozukluklar (depresyon, travma sonrası stres bozukluğu, fibromiyalji, kronik yorgunluk sendromu) ve HPA-ekseni işlevleri arasındaki ilişki birçok çalışmada ele alınmıştır (Heim ve ark. 2000, Ehlert ve ark. 2001, Raison ve Miller 2003). Stres ve HPA-ekseni işlevleri arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalarda sonuçlar çelişkilidir. Bazı çalışmalarda kısa ya da uzun süreli stres ile kortizol düzeyleri arasında pozitif bir ilişki olduğu belirtilirken (Melamed ve ark. 1999, Pruessner ve ark. 1999, Wüst ve ark. 2000), bazı çalışmalarda ise ya anlamlı bir ilişki bulunamamış ya da ters yönde bir ilişki bulunmuştur (Ockenfels ve ark. 1995, Sluiter ve ark. 2003, Weibel ve ark. 2003). Ayrıca iş stresi ile kortizol düzeyi arasındaki ilişki, başka sosyodemografik değişkenlerle (sosyoekonomik konum, cinsiyet) değişim göstermektedir (Kunz-Ebrecht ve ark. 2004). Stresle ilişkili hastalıklardan fibromyalji ve kronik yorgunluk sendromunda ise hipokortizolizm bildirilmiştir (Heim ve ark. 2000, Afari ve Buchwald 2003, Raison ve Miller 2003).

Stres ile bağışıklık sistemi ve monoaminerjik sistem arasındaki ilişkiyi inceleyen araştırma sonuçları strese duyarlı iki endokrin yanıt sisteminin HPA-ekseni ve sempatik-adrenal-medüller sistem (SAM) olduğunu belirtmektedir (Cohen ve ark. 2007). HPA-ekseni uyarılması sonucu artan kortizol hormonu bağışıklık sistemi işlevlerini olumsuz yönde etkilemektedir. Benzer şekilde stres sonucu SAM uyarıldığında bu uyarıma yanıt olarak katekolaminler artmaktadır. Katekolaminler otonom sinir sistemi ile birlikte birçok sistemin (kalp damar sistemi, solunum sistemi ve bağışıklık sistemi gibi) işlevlerini düzenlemektedir. HPA-ekseni ve SAM sistemlerinin uzamış ya da tekrarlayıcı biçimde uyarılması psikiyatrik ve bedensel hastalıkların oluşma riskini arttırmaktadır (Cohen ve ark. 2007). Artan HPA-ekseni ve SAM hormonları ya lenfatik dokuda ilgili bölgelere bağlanarak bu dokuyu doğrudan uyararak ya da bağışıklık sistemi hücrelerinin fonksiyonlarını etkileyerek bağışıklık sistemi işlevlerini bozmaktadırlar.

Bu gözden geçirme yazısında tükenmişlik nörobiyolojisinin bilimsel kaynaklarda yer alan verilerle irdelenmesi amaçlanmıştır. Ciddi psikososyal sonuçlara neden olan tükenmişliğin etiyolojisinin aydınlatılması, tedavisi konusunda yeni yaklaşımların doğması, sınanması ve mevcut deneysel nitelikte olan tedavilerin değerlendirilmesi açısından da önem taşımaktadır.

YÖNTEM

Pubmed, Science Direct, Medline, GoogleScholar, ULAKBİM Türk Tıp Dizini ve Türk Psikiyatri Dizini veritabanlarında, ?tükenmişlik, HPA-ekseni, kortizol, stres, nö­ro­bi­yo­lo­ji, nöron oluşumu, BDNF, bağışıklık, etiyoloji' anahtar sözcükleri çeşitli kombinasyonlar içerisinde kullanılarak 1990-2007 yılları arasında İngilizce ve Türkçe dillerinde yayınlanmış tüm makaleler incelenmiştir. Makalelerin kaynaklar bölümleri de olası İngilizce makaleler için taranmıştır. Stres-HPA-ekseni, stres-bağışıklık sistemi, stres-monoaminerjik sistem, stres-nöron oluşumu ilişkisini tükenmişlik sendromu kapsamı dışında araştıran makaleler konuyla doğrudan ilgilileri olmadıkları için tartışma dışında tutulmuştur.

Tarama sonucunda konuyla doğrudan ilgili toplam 25 makale bulunmuştur. Yirmi iki makale olgu-kontrol biçimindeki orijinal araştırma makalesiydi. Üç makale ise gözden geçirme/özgün fikir niteliğindeydi.

Orijinal araştırma makalelerinden 19 tanesi, tükenmişlik ve HPA-ekseni işlevleri arasındaki ilişkiyi incelemekteydi. Bu makalelerden iki tanesi aynı örneklem grubuna ait verilere dayanmaktaydı (Ekstedt ve ark. 2004, Söderstrom ve ark. 2006). Bir makalede ise hem HPA-ekseni hem de sempatik-adrenerjik-medüller sistem göstergeleri ele alınmıştı (De Vente ve ark. 2003). Diğer bir makalede ise HPA-ekseninin yanı sıra diğer hormonal göstergeler de inceleme kapsamındaydı (Moch ve ark. 2003). İki makalede ise HPA-ekseninin yanı sıra bağışıklık sisteminin göstergeleri de ele alınmıştı (Grossi ve ark. 2003, Mommersteeg ve ark. 2006d). Bir makalede HPA-ekseni işlevlerinin yanı sıra merkezi serotonerjik-dopaminerjik sistemin tükenmişlik ile ilişkisi de araştırılmaktaydı (Tops ve ark. 2007). Tükenmişlik ve HPA-ekseni işlevleri arasındaki ilişkiyi inceleyen 19 araştırmadan 11 tanesinde tükenmişlik tanısı alan hastalar, sorgulanan parametreler açısından sağlıklı kontrollerle ya da tedavi öncesi/sonrası olmak üzere kendi aralarında karşılaştırılmıştı. Diğerlerinde ise sağlıklı kontrol grubuna yer verilmemişti ve bireyler tükenmişlik ölçeklerinden aldıkları puanlara göre gruplandırılarak karşılaştırılmıştı.

Diğer üç makaleden ikisi tükenmişlik ve bağışıklık sistemi göstergeleri arasındaki ilişkiyi ele alan çalışmalardı (Nakamura ve ark. 1999, Bargellini ve ark. 2000). Bir makale tükenmişlikte sempatik-adrenal medüller sistem göstergelerini araştırmaktaydı (Zanstra ve ark. 2006).

Üç makale ise gözden geçirme niteliğindeydi. Bunlardan bir tanesinde, HPA-ekseni ve tükenmişlik arasındaki ilişki, bir klinik çalışmanın sonuçları temel alınarak derlenmişti (Sonnentag 2006). Diğerinde ise HPA-ekseni ile tükenmişlik ve bedensel tükenme (vital exhaustion) arasındaki ilişkiyi ele alan çalışmalar birlikte değerlendirilmişti (Kudielka ve ark. 2006). Tükenmişliğin nörobiyolojisinde HPA-ekseni ve nöron oluşumu ilişkisini araştıran klinik çalışma bulunamadı. Bu alanda sadece derleme niteliğinde bir makale bulundu (Eriksson ve Wallin 2004). Tükenmişlik sendromu nörobiyolojisinde HPA-ekseni işlevleri ve beyin kökenli nörotofik faktör (BDNF) düzeyleri ilişkisi yakın zamanda tarafımızdan araştırılmıştır. Bu yazıda çalışmanın sadece HPA-ekseni ile ilgili bulgularına değinilecektir.

BULGULAR

Tükenmişlik ve HPA-ekseni işlevleri

Bilimsel kaynaklarda tespit edilen çalışmalar, yöntem farklılıkları nedeniyle iki grupta değerlendirildi. HPA-eksen işleyişi ve tükenmişlik ilişkisini, katılımcıları özbildirim ölçeklerinden aldıkları puana göre düşük/yüksek tükenmişlik şeklinde gruplandırarak araştıran çalışmalar tablo 1a'da toparlanırken, Tablo 1b'de ise yarı yapılandırılmış görüşmelerle klinik düzeyde tükenmişlik tanısı konan hastalarla sağlıklı kontrolleri karşılaştıran ya da hasta grubunu bir tedavi girişimi öncesi ve sonrası kendi içinde karşılaştıran çalışmalar bir araya getirildi. Katılımcıları, yanıtladıkları özbildirim ölçeklerindeki sonuçlara göre düşük ya da yüksek tükenmiş olarak gruplandıran çalışmalar arasında 8 makaleden iki tanesi aynı örneklemde yapılan çalışmalar olduğu için sadece bir tanesi (Ekstedt ve ark. 2004) tabloya alındı (Bknz. Tablo 1a). Tükenmişlik sendromu ve HPA-ekseni işlevleri arasındaki ilişkiyle ilgili yapılan ilk çalışmada kortizol düzeylerinin yüksek tükenmişliği olan bireylerde hafif tükenmişliği olan bireylere göre daha yüksek saptanmasına rağmen bu fark sadece kronik yüksek tükenmişliği olan bireylerde istatistiksel anlamlılığa ulaşmıştır (Melamed ve ark. 1999). Üç yıllık bir izlem çalışmasında ise iş koşullarında yıllar içinde görülen düzelme ile tükenmişlik azalırken, kortizol düzeyi artış göstermiştir. Ancak yapılan ölçümlerde sabah kortizol düzeyi ile tükenmişlik arasında ilişki saptanmamıştır (Grossi ve ark. 1999). Diğer bir çalışmada ise birbirini izleyen üç iş günü boyunca ölçülen kortizol uyanma yanıtı (KUY), yüksek tükenmişlik saptananlarda, düşük tükenmişliği olanlara göre düşük bulunmuştur. Üçüncü iş günündeki ölçümlerden önce 0,5 mgr'lık deksametazon uygulanmıştır ve yüksek tükenmişliği olanlarda artmış baskılanma yanıtı elde edilmiştir (Pruessner ve ark. 1999). Bir başka çalışmada düşük tükenmişlik grubuna göre yüksek tükenmişlik grubunda sabah tükürük kortizol düzeyleri anlamlı düşük ve akşam tükürük kortizol düzeyleri anlamlı yüksek bulunmuştur (Morgan ve ark. 2002).

Grossi ve arkadaşları (2003) kadın çalışanları bağışıklık, metabolik ve endokrin göstergeler açısından karşılaştırdıkları çalışmalarında, yüksek düzeyde tükenmişliği olan kadınların daha fazla iş stresi ve iş yerinde daha az sosyal desteklerinin olduğunu bildirmelerine, daha depresif ve kaygılı olmalarına karşın serum kortizol düzeylerinin düşük puan alan kadınlarla benzer bulunduğunu belirtmişlerdir. Ekstedt ve arkadaşlarının (2004) tükenmişlik ile KUY ve uyku özellikleri arasındaki ilişkiyi inceledikleri çalışmalarında düşük veya yüksek tükenmişliği olan gruplar arasında serum kortizol düzeyi, KUY (tükürük) ve diurnal kortizol düzeyleri (tükürük) açısından fark saptanmamıştır. Ancak sabah ölçülen kortizolün (serum ve tükürük) önceki gece uykuda oluşan ara uyanmaların en iyi belirleyicisi olduğu belirtilmiştir. Aynı verilere dayanan bir başka çalışmada ise yüksek tükenmişliği olan grupta hafta içi KUY'un hafta sonuna göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir (Söderstrom ve ark. 2006). Yüksek tükenmişliği olan grup hafta sonunda daha yüksek yorgunluk ve zihinsel aktivite düzeyleri bildirmiştir. Ayrıca ölçümlerin yapıldığı günden önceki gece, uyku sırasında oluşan uyanmaların kortizolün gün içinde artış genişliğinin daha yüksek olması ve iş gününde kortizolün daha erken tepe noktası değerine ulaşması ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. Bu nedenle uyku sırasındaki uyanma sıklıklarının kortizolün gün içindeki artışına katkıda bulunabileceği ve tükenmiş bireylerde gözlenen değişimlerin kısa süreli stresten uzak kalmayla (hafta sonu dinlenme) değişmediği için bu durumun da tükenme sürecinde önemli olabileceği önerilmiştir (Söderstrom ve ark. 2006).

Tükenmişliğe özel 8 haftalık bir bilişsel-davranışçı terapi uygulamasından önce ve sonra katılımcıların kortizol düzeylerini karşılaştıran bir çalışmada ise başlangıç ve 8 hafta sonundaki girişim sonrası kortizol düzeyleri arasında herhangi bir fark saptanmamıştır (Galantino ve ark. 2005).

HPA-ekseni işlevlerini tükenmişlik sendromu tanısı konan bireylerde kontrol grubuyla karşılaştıran çalışmalarda da bulgular farklılık göstermiştir (Tablo 1b). Dört ay süreyle stres yönetimi eğitimi uygulandıktan sonra kadın hastaların başlangıçta ve dört ay boyunca ayda bir kez olmak üzere HPA-ekseni işlevleri açısından eşit sayıdaki kontrol grubuyla karşılaştırıldığı bir çalışmada tükenmişlik grubunda bir tek idrar serbest kortizol düzeyinin anlamlı düşük olduğu ve eğitim programı sonunda psikolojik ve klinik iyileşme olmasına rağmen bu farkın değişmediği saptanmıştır (Moch ve ark. 2003). De Vente ve arkadaşları (2003) tükenmişlik sendromu tanılı bireylerde kontrollere göre sabah kortizol düzeylerinin yüksek, gün içindeki dağılımlarının ve stres testi sonrası kortizolün farklı olmadığını bildirmişlerdir. Bu iki çalışmada tükenmişlik tanısı yapılandırılmamış görüşmelerle, bireylerin belirti ve işlevsellik düzeylerine göre konmuştur.

Grossi ve arkadaşlarının çalışması (2005) tükenmişlik tanısının klinik anlamlılığını sorgulayan ilk çalışmadır. Bu çalışmada yüksek düzeyde tükenmişlik sendromu bildiren bireylerin tanıları ilk kez bir sınıflandırma sistemine dayandırılmıştır ve DSM-IV'e (Amerikan Psikiyatri Birliği 1994) göre uyum bozukluğu sorgulanmıştır. Komorbid depresyon tanısı ve ek psikiyatrik hastalığı olanlar ise dışlanmıştır. Bu çalışmada tükenmişlik tanısı alan hastalar (n=22), orta (n=20) ve düşük (n=22) tükenmişlik düzeyi bildiren çalışanlarla KUY açısından karşılaştırılmıştır. Yazarlar klinik tanı almış kadın hastalarda KUY'nı, düşük düzeyde tükenmişlik bildiren kadınlara göre daha yüksek bulduklarını belirtmişlerdir. Erkekler arasında ise hasta grubu ve orta-düşük düzeyde tükenmişlik bildiren gruplar arasında farklılık saptanmazken, kortizol düzeyi orta düzeyde tükenmişlik bildiren grupta düşük düzeyde tükenmişlik bildirenlere göre daha yüksek bulunmuştur. (Grossi ve ark. 2005).

Mommersteeg ve arkadaşları (2006a) tükenmişlik patofizyolojisi ile ilgili bilimsel kaynaklardaki yöntemsel eksikliğe değinerek tükenmişlik sendromu tanılandırması için ilk kez yarı yapılandırılmış bir klinik görüşme kullanmışlardır. Kişiler klinik görüşmede tanıyı, ?ICD-10 işle ilgili nörasteni (F.48)' (Dünya Sağlık Örgütü 1992) kriterlerine göre almıştır ve tüm katılımcılara DSM-IV eksen I bozuklukları için yapılandırılmış klinik görüşme (First ve ark. 1997) uygulanmıştır. Tükenmişlik tanısı alan katılımcıların %95'i DSM-IV'e göre farklılaşmamış somatoform bozukluğu tanısı almıştır. Bu çalışmada klinik düzeyde tükenmişlik sendromu tanısı alan bireylerle sağlıklı kontroller arasında HPA-ekseni işlevleri açısından farklılık olmadığı bildirilmiştir (Mommersteeg ve ark. 2006a).

Aynı araştırma ekibi, önceki çalışmalarına (Mommersteeg ve ark. 2006a) dâhil ettikleri tükenmişlik sendromu tanılı hastaları, tükenmişlik yakınmalarına ve yakınmaların sürekliliğine neden olan etkenleri azaltmaya yönelik olarak bilişsel-davranışçı tedavi uygulamasına almışlardır. Katılımcıların HPA-eksen işlevleri önceki çalışmayla aynı yöntemlerle olmak üzere tedavi öncesi (n=74), tedaviden 8,5 ay sonra (n=62) ve ortalama 6,3 aylık izlem dönemi sonunda (n=55) değerlendirilmiştir (Mommersteeg ve ark. 2006b). Tedaviden 8,5 ay sonra yapılan değerlendirmede tükenme belirtilerinde belirgin azalma sağlanmasına rağmen 6,3 aylık izlemde ise bir öncekine göre belirti düzeyi aynı kalmıştır. Uyandıktan sonraki ve DST sonrası kortizol düzeyleri tedavi öncesi, sonrası ve izlemde farklılık göstermemiştir (Mommersteeg ve ark. 2006b).

Aynı ekibin, başka bir örneklemden gelen tükenmişlik sendromu tanılı hastaların HPA-ekseni işlevlerini uyguladıkları psikoterapi öncesi ve sonrası sağlıklı kontrollerle karşılaştırdıkları bir çalışmada ise, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında tükenmişlik sendromu tanılı bireylerde KUY başlangıçta daha düşük bulunmuştur. On dört seanslık tükenmişliğe özel bir bilişsel-davranışçı tedavi sonunda ise tükenmişlik hastalarında düşük bulunan sabah kortizol değerlerinde anlamlı yükselme ve yakınmalarda anlamlı düzeyde azalma bulunmuştur. Öznel yakınmalardaki ve kortizol düzeylerindeki değişim arasında ise anlamlı bir ilişki bulunamamıştır (Mommersteeg ve ark. 2006c).

Aynı ekibin bir diğer örneklemde bağışıklık sistemi ve endokrin işlevler açısından yürüttüğü çalışmada ise tükenmişlik sendromu tanılı bireylerde DHEAs düzeyleri kontrollere göre daha yüksek bulunmuş ancak KUY, DST sonrası KUY ve kortizol/DHEAs oranı açısından anlamlı fark bulunmamıştır (Mommersteeg ve ark. 2006d). Benzer parametrelerin incelendiği başka bir çalışmada da aynı yerde çalışan yöneticiler içinde tükenmiş ve iş uyumu iyi olanlar sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında her üç grupta da hafta içi KUY, hafta sonuna göre daha yüksek bulunurken HPA-eksen işlevleri açısından anlamlı farklılık bulunmamıştır (Langelaan ve ark. 2006). Tükenmişlik saptanan bireylerin serum bazal kortizol ve ACTH açısından kontrollerle karşılaştırıldığı başka bir çalışmada da iki grup arasında HPA-eksen işlevleri açısından anlamlı farklılık bulunmamıştır (Tops ve ark. 2007).

Kortizol düzeyi ile tükenmişlik belirtileri arasında gün içinde değişim gösteren bir ilişki olup olmadığını sorgulamak üzere yürütülen bir çalışmada, tükenmişlik sendromu tanısı olan hastalar gün içindeki tükenmişlik belirtilerini iki hafta boyunca elektronik bir günlüğe işlemişlerdir (Sonnenschein ve ark. 2007). Anlık değerlendirilen tükenme belirtileri ile endokrin ölçümler (KUY, DHEAs, ve DST sonrası kortizol) arasında anlamlı bir ilişki saptanmasına karşın benzer ilişki geriye yönelik tükenme belirtileri ile bulunamamıştır. Araştırmacılar daha ciddi tükenme belirtilerinin daha düşük sabah kortizol düzeyleri, daha yüksek DHEAS düzeyleri, daha düşük kortizol/DHEAS oranları ve DST sonrası kortizol salınımında güçlü bir baskılanma ile ilişkili olduğunu saptamışlardır (Sonnenschein ve ark. 2007).

Bizim yaptığımız bir çalışmada ise ICD-10 işle ilgili nevrasteni tanısı alan sağlık çalışanları ile kontroller arasında sabah serum kortizol düzeyi ve 1 mgr DST sonrası sabah serum kortizol düzeyi açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır (Önen Sertöz ve ark. 2007).

Tükenmişlik sendromunda stres yanıtı ve belirtiler için alternatif yollar

Geçtiğimiz on yıl içinde HPA-ekseninin hipokampal nöron oluşumu (nörogenez) üzerine olan etkisiyle ilgili bilgi artmıştır. Hipokampal nöron oluşumundaki azalmanın depresyon ve anksiyete bozukluklarından sorumlu olabileceği öne sürülmüştür (Cameron ve Gould 1994, Duman ve ark. 2000, Kempermann and Kronenberg, 2003). Hayvan deneylerinde, kronik stres durumlarına yanıt olarak hipokampal nöron oluşumunun azaldığı gösterilmiştir (Gould ve ark. 1998). Kronik strese yanıt olarak hipokampal nöron oluşumunun baskılanmasında, artmış HPA-ekseni etkinliğinin aracılık yaptığı (Cameron ve Gould 1994) ve yine bu aracılığın depresyon ile bazı nöropsikiyatrik bozukluklar için olası patofizyolojik yollardan bir tanesi olduğu öne sürülmektedir (Sapolsky 2000). HPA-ekseni aracılı bu değişimi göz önünde bulundurarak bazı araştırmacılar depresyon, fibromyalji, kronik yorgunluk sendromu ve tükenmişlik gibi stresle ilişkili bozukluklar için ortak bir yolun bulunabileceğini tartışmaktadır (Ehlert ve ark. 2001). Tükenmişliğin duygusal ve bedensel klinik belirtilerinin bir kısmı, kronik iş stresine bağlı olarak artan HPA-ekseni işlevlerine ve artan glukokortikoitlerin hipokampal nöron oluşumunu baskılanmasına bağlı olabilir (McEwen 2001). Ancak tükenmişlikle ilgili var olan HPA-ekseni çalışmaları, glukokortikoitlerin arttığını ya da HPA-eksen işlevlerinin kontrollerden farklı olduğunu desteklemekten uzaktır.

Diğer yandan glukokortikoitlere atfedilen bazı belirtiler de yangısal (proinflamatuar) sitokinlerle ilgili olabilir. Sitokinlerin ?hastalık davranışı' olarak isimlendirilen bir sendroma yol açtığı bilinmektedir (Kent ve ark. 1992). Bu sendromun belirtileri olan anhedoni, anoreksi, kırgınlık, uyku düzensizlikleri ve bilişsel işlev bozukluğu stresle ilişkili birçok durumda görülen ortak belirtilerdir (Raison ve Miller 2003). Öte yandan kronik stresin bağışıklık yanıtının bozulmasına neden olabileceği ve iltihabi hastalık riskini arttırabileceği genel kabul görmektedir (Kiecolt-Glaser ve ark. 2002). Kronik iş stresine bağlı bir durum olan tükenmişlikte de bağışıklık işlevlerinin azalması beklenebilir. Bir çalışmada tükenmişliğin, nezle, grip-benzeri hastalık ve gastroenterit gibi hastalıklar için artmış sıklıkla ilgili olduğu bildirilmiştir (Mohren ve ark. 2003). Bağışıklık işlevleri ile tükenmişlik belirtileri arasındaki ilişkiyi araştıran iki çalışmada, çekirdek belirti konumundaki duygusal tükenme ile ilişkili bulunmasalar bile yüksek tükenmişlikte azalmış lenfosit sayısı ve etkinliği bildirilmiştir (Nakamura ve ark. 1999, Bargellini ve ark. 2000). Tükenmişlikte bağışıklık sistemi göstergelerini inceleyen çalışmalardan bir tanesinde TNF-a artmış olarak saptanırken (Grossi ve ark. 2003) klinik tanı almış hasta grubunda yapılan tek çalışmada ise monositlerden artmış IL-10 salınımı saptanmış, ancak TNF-a için kontrollere göre bir fark saptanmamıştır (Mommersteeg ve ark. 2006d).

Stresin yanı sıra hipokampal nöron oluşumunu etkileyen fiziksel aktivite, antidepresan tedavi, hipoglisemi, hipoksi gibi etkenler arasında nörotrofik faktörler de bulunmaktadır (Warner-Schmidt ve Duman 2006). Nörotrofik faktörler sinir hücresi ağlarının plastisitesi için önemli bir düzenleyici işlevi görürken hipokampüste ya kök hücre çoğalmasını uyarmakta ya da çoğalma sürecine aracılık etmektedirler (Huang ve Reichardt 2001). BDNF ve stres ilişkisi, yapılan birçok çalışma ile hem hayvan deneylerinde hem de stresle ilişkili psikiyatrik bozukluklarda değerlendirilmiştir (Duman ve Monteggia 2006). Çalışmalarda, depresyon hastalarının hem serum hem de plazma BDNF düzeylerinin düşük olduğu, (Shimizu ve ark. 2003, Gonul ve ark. 2005, Lee ve ark. 2007), etkin antidepresan tedavi sonucunda serum BDNF düzeylerinin arttığı bildirilmiştir (Gönül ve ark. 2005). Diğer yandan stresin hipokampal BDNF gen ekspresyonunu da azalttığı (Smith ve ark. 1995) ve bu azalmanın da antidepresan tedavi ile önlenebildiği gösterilmiştir (Tsankova ve ark. 2006).

Antidepresanların stresle ilişkili bozukluklarda ve tükenmişlikte kullanımı, tükenmişlik belirtilerinde gözlenen iyileşme ile söz konusu tedavinin azalmış BDNF düzeyini arttırıcı etkisi (Duman ve ark. 2000) arasında bir ilişki olup olmadığının sorgulanmasını gündeme getirmektedir. Eriksson ve Wallin (2004) hipokampal nöron oluşumunun tükenmişlik nörobiyolojisinde önemli olabileceğini, strese yanıt olarak azalan hipokampal nöron oluşumunun ve beyin plastisitesindeki bozulmanın tükenmişlikte rol oynayabileceğini öne sürmüşlerdir. Varsayımlarını iki temel bulguya dayandırmışlardır: (1) Erişkin hipokampüsünde stresin tetiklediği nöron oluşumunun azalması süreci HPA-ekseni aracılığıyla oluşmaktadır. Çünkü hipokampus, glukokortikoid salınımında negatif geribildirim uyaranlarının oluşumunda temel bölgedir. (2) Tükenmişlik sendromu tanısı alan hastaların antidepresan ilaçlarla tedavi edilmeleri, benzer şekilde depresyon tedavisinde antidepresanların kullanılması, antidepresanların beyinde yapısal değişikliklere (nöron oluşumunu etkileyerek hacim değişikliklerine neden olması) yol açtıklarının gösterilmesi, bunun yanı sıra tükenmişlik sendromu ve depresyon belirtilerinin birbiriyle örtüşmesi, her iki durumun da HPA-eksendeki değişimlere bağlı oluşabileceğini düşündürmektedir. Varsayımları doğrultusunda, stresin HPA-ekseni yoluyla nöron oluşumunu azalttığını, bunun sonucunda hipokampal fonksiyonların bozularak glukokortikoid salınımında negatif geribildirim mekanizmasının bozulacağını ve bu durumun da bireyin stresle daha yetersiz baş etmesine neden olabileceğini ileri sürmüşlerdir (Eriksson ve Wallin 2004).

Diğer yandan tükenmişlikte görülen yorgunluk, kırgınlık, beden ağrıları, yanma duyumları gibi bedensel yakınmalar ile depresyonda görülen yorgunluk, bitkinlik, beden enerjisinde azalma gibi belirtiler benzer özelliklere sahiptir. Depresyonda duygudurumu ile ilgili belirtilerin serotonerjik sistem, bedensel belirtilerin ise noradrenerjik sistemle ilişkisi üzerinde durulmaktadır (Malhi ve ark. 2005). Kronik yorgunluk sendromunda ise azalmış ya da artmış serotonerjik aktivite, artmış serotonerjik duyarlılık bildiren yayınlar bulunmaktadır (Cleare ve ark. 1995). Ayrıca tükenmişlikte noradrenerjik sistemle ilgili sınırlı da olsa bazı bulgular bulunmaktadır. Sempatik-adrenerjik medüller sistem işlevlerinin incelendiği bir olgu-kontrol çalışmasında hasta grubunda sağlıklı kontrollere göre dinlenme anındaki kalp atım hızı yüksek, kan basıncı ise benzer bulunmuştur (De Vente ve ark. 2003). Klinik tanı almış tükenmişlik hastalarının (n=39) sağlıklı kontrollerle (n=40) sempatik-vagal etkinlik açısından karşılaştırıldığı bir çalışmada ise uzun süreli iş yükü sonrasında gruplar arasında sempatik-vagal etkinlik desenlerinin farklı olduğu bildirilmiştir. Kontrol grubu uygulanan zihinsel ve performansa dayalı testler sonrasında daha çok toparlarken, tükenmişlik grubunda ise testler sonrasında sempatik baskınlık gözlenmiştir (Zanstra ve ark. 2006).

Yakın zamanlı bir çalışmada ise tükenmişlik olgularının bazal prolaktin düzeylerinin kontrol grubuna göre daha yüksek ya da daha düşük olan uç değerlerde dağılım gösterdiği bildirilmiştir (Tops ve ark. 2007). Bu çalışmada araştırmacılar katılımcılara 35 mgr kortizol ve plasebo uygulamıştır. Kortizol tedavisinin tükenmişlik grubunda ve bağlanma puanları yüksek olanlarda prolaktin düzeylerini azalttığı saptanmıştır. Araştırmacılar yüksek prolaktin düzeyi gösteren tükenmişlik hastalarının azalmış dopaminerjik aktivitesi olduğunu öne sürmüşlerdir. Kortizol tedavisinin ardından bu olguların beden enerjisi artmış, bitkinlikleri ve yüksek olan prolaktin düzeyleri azalmıştır. Kortizol tedavisine olan yanıtın artan dopaminerjik etkinlik aracılığıyla, özellikle de D2 reseptörleri aracılığıyla oluştuğunu öne sürmüşlerdir. Diğer yandan düşük prolaktin düzeyi gösteren grubun ise kortizole yanıt vermediğini ve bu grupta düşük bağlanma puanları ile daha ağır anksiyete ve olumsuz (negatif) duygudurumu tespit edildiğini bildirmişlerdir. Söz konusu grupta düşük prolaktin düzeyinin sorumlusunun azalmış serotonerjik etkinlik olduğunu öne süren araştırmacılar, düşük serotonerjik aktivitenin tükenmişlik ile depresyon ve antidepresan tedavi arasındaki bağ olabileceğini öne sürmüşlerdir (Tops ve ark. 2007). Bu ilişkiyi destekleyebilecek bazı bulgular da bulunmaktadır, çünkü seçici serotonin geri alım engelleyicilerinin bazal prolaktin düzeylerini arttırdığı da bildirilmiştir (Cowen ve Sargent 1997). Diğer yandan düşük prolaktin için bir diğer sorumlu aracı da azalmış noradrenerjik etkinlik olabilir (Cowen ve Sargent 1997). Tükenmişlik tedavisinde de kullanılabilen bir seçici noradrenalin geri alım engelleyicisi olan reboksetinin hem prolaktin hem de kortizol salınımını uyardığı bilinmektedir (Schule ve ark. 2004). Bu sonuçları göz önünde bulundurarak Tops ve arkadaşları (2007) tükenmişlikte düşük serotonerjik ve düşük dopaminerjik işlevleri olan iki ayrı alt grubun olabileceğini öne sürmüşlerdir ve düşük dopaminerjik işlevleri olan grubun kortizol yerine koyma tedavisinden fayda görebileceğini bildirmişlerdir. Ancak serum büyüme hormonu ve prolaktin düzeylerinin sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığı bir çalışmada ise iki grup arasında herhangi bir fark saptanmamıştır (Moch ve ark. 2003).

TARTIŞMA

Tükenmişlik sendromu ve HPA-ekseni işlevleri arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalar birbiriyle çelişen sonuçlar bulmuşlardır. Konuyla ilgili ilk yayınlarda katılımcılar, göreceli sağlıklı bireyler arasından öz bildirim ölçeklerine dayandırılarak alınmış ve katılımcıların klinik düzeyde tükenmişlik belirtileri sorgulanmamıştır. Ayrıca örneklem sayısı küçük tutulmuş ve çoğu araştırmada sağlıklı kontrol grubuna yer verilmemiştir. İlerleyen yıllarda örneklem sayısı arttırılarak, klinik düzeyde tükenmişlik tanılı bireyler çalışmalara dâhil edilerek, HPA-ekseni işlevlerini daha iyi yansıtan KUY ölçülerek çalışma desenleri güçlendirilmiştir. Ancak çoğu çalışmada HPA-ekseni işlevlerini etkileyebilecek olası değişkenler (sigara, alkol, ilaç kullanımı, cinsiyet) kontrol edilmemiştir.

Tükenmişlik sendromu ve HPA-ekseni arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalar değerlendirildiğinde üç tanesinin tükenmişlikte artmış HPA-ekseni işlevlerini desteklediği (Melamed ve ark. 1999, Grossi ve ark. 2005, Söderstrom ve ark. 2006); beş tanesinin tükenmişlikte azalmış HPA-ekseni işlevlerini desteklediği (Pruessner ve ark. 1999, Morgan ve ark. 2002, Moch ve ark. 2003, Mommersteeg ve ark. 2006c, Sonnenschein ve ark. 2007) ve 11 tanesinin ise tükenmişlik ve HPA-ekseni işlevleri arasında anlamlı bir ilişki bulmadığı belirlenmiştir (Tablo 1a ve Tablo1b).

Yayın taramamız sonucunda tükenmişlik sendromu ve HPA-ekseni işlevleri arasındaki ilişkiyi araştıran makaleler arasında hem çalışma deseni hem de örneklem büyüklüğü açısından daha üstün olduğunu düşündüğümüz üç çalışma (Momersteeg ve ark. 2006a, Langelaan ve ark. 2006, Sonnenschein ve ark. 2007) bulunmaktadır. İlk iki çalışmada tükenmişlik sendromunda HPA-ekseni işlevleri sağlıklılardan farklı bulunmamıştır. Diğer çalışmada ise tükenmişlik belirtileri anlık ölçümlerle değerlendirildiğinde tükenmişlikte HPA-ekseni işlevleri sağlıklılardan farklı bulunmuştur (Sonnenschein ve ark. 2007). Bu bulgunun konuya yeni bir bakış kazandırdığını düşünmekle birlikte tekrarlamaya ihtiyacı olduğunu düşünmekteyiz. Öte yandan HPA-ekseni işlevlerini değerlendiren tüm çalışmalarda eksen işlevlerinin üst sistem düzenleyicisi konumunda olan kortikotropin salıverici hormon (corticotrophine releasing hormone-CRH) hiç çalışılmamıştır. Hâlbuki üst sistem düzenleyicilerinin salınmasındaki bir azalma kortizol işlevlerinde farklılıkların ortaya çıkmasına neden olabilir. Bu durum tükenmişlikle benzer belirtileri paylaşan stresle ilişkili bozukluklardan atipik depresyonda (Geracioti ve ark. 1997), fibromyaljide (Torpy ve ark. 2000), kronik yorgunluk sendromunda (Scott ve ark. 1998) gösterilmiştir. Sonuç olarak, HPA-ekseni ve tükenmişlik arasındaki ilişki değerlendirildiğinde, mevcut çalışma bulgularının tükenmişlik ve HPA-ekseni işlevleri arasında anlamlı bir ilişkinin bulunmadığına işaret ettiği söylenebilir.

Ancak, tükenmişlikte bir tek HPA-ekseni işlevlerinin değerlendirilmesi yeterli görünmemektedir. Tükenmişlik ve yangısal yanıtla ilgili dört araştırma yapılmış, sadece birinde bulgular kontrollerle karşılaştırılmıştır. Mevcut çalışma bulguları tükenmişlikte azalmış bağışıklık sistemi işlevlerini işaret etse de bu alanda yapılmış kontrollü çalışma sayısının yetersiz olması mevcut verilerle kesin bir yargıya varılmasını güçleştirmektedir. Öte yandan tükenmişlik ve serotonerjik-noradrenerjik-dopaminerjik sistem arasındaki ilişkiyi inceleyen üç araştırmanın birinde noradrenerjik sistem, diğerinde sempatik-vagal etkinlik bir diğerinde ise dopaminerjik-serotonerjik sistem incelenmiştir. Çalışma bulgularının serotonerjik-noradrenerjik-dopaminerjik sistemlerin kontrollerden farklı olduğuna işaret etmesine karşın bu alanda yapılan çalışma sayısının çok az olması verilerin genelleştirilebilirliğini azaltmaktadır. Sonuç olarak, gerek HPA-ekseni, gerek bağışıklık sisteminin, gerekse serotonerjik-noradrenerjik-dopaminerjik sistemlerin içine girdiği bir işlevsel bozulmanın, tükenmişlik belirtilerinin ortaya çıkmasında birincil rol oynadığını öne sürmek, var olan bilgiler göz önüne alındığında tartışmalı görünmektedir.

Tükenmişlikte kronik bir strese yanıt olarak duygusal ve bedensel yakınmaların ortaya çıktığı göz önüne alınırsa araştırmalarda ek bazı ilerlemelerin gerektiğini söyleyebiliriz. Birincisi strese yanıtta kişilik özelliklerinin değerlendirilmesi gerekmektedir. Özellikle biyolojik dayanakları olan kişilik boyutlarına dayanan ölçeklerin daha fazla bilgi verebileceği düşünülebilir. Depresyon hastalarında bu ilişkiyi gösteren çalışmalar (Cloninger ve ark. 1993) bulunmasına karşın, tükenmişlik sendromunda henüz araştırılmamıştır. İkincisi stresle ilgili çalışmalarda ele alınan nöron gelişimi ve nörotrofinler, tükenmişlik nörobiyolojisinin anlaşılmasına daha doğrudan katkıda bulunmaya adaydır. Üçüncüsü depresyonda rol oynayan monoaminerjik sistemlerle ilgili tükenmişlik çalışmalarının artması gerekmektedir. Paralel olarak tükenmişlik tedavisine dair sistematik çalışmaların olması da ek bilgi sağlayacaktır. Dördüncüsü tükenmişlikle benzer belirtilere sahip olan kronik yorgunluk sendromu ve fibromyalji gibi bozuklukların patofizyolojisinde araştırılan yangısal sitokinlerin ve CRH'nın da tükenmişlikte kontrol grubuyla karşılaştırmalı çalışılması gerekmektedir.
Tükenmişliğin özellikle insana hizmet veren işkollarında belirgin olduğu, bu iş kollarında hizmetin yerine getirilmesi sırasında bilişsel yargılamaların (karar verme, geriye dönük değerlendirme) önemli yer tuttuğu göz önüne alınarak psikososyal stresörlerin beyin üzerindeki etkisinin ve beynin insan ilişkilerindeki bilişsel işleyişine (moral cognition) dair bilgilerin (Moll ve ark. 2005) takip edilmesi yararlı olacaktır.

KAYNAKLAR

Afari N, Buchwald D (2003) Chronic Fatigue Syndrome: A Review. ** J Psychiatry, 160: 221?236.
Amerikan Psikiyatri Birliği (1994) Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı, dördüncü baskı (DSM-IV) (Çev. ed.: E Köroğlu) Hekimler Yayın Birliği, Ankara, 1995.
Aslan H, Alpaslan NZ, Aslan O ve ark. (1996) Hemşirelerde tükenme, iş doyumu ve ruhsal belirtiler. NöroPsikiyatri Arşivi, 33: 192-199.
Bargellini A, Barbieri A, Rovesti S ve ark. (2000) Relation between immune variables and burnout in a sample of physicians. Occup Environ Med, 57: 453?457.
Cameron HA, Gould E (1994) Adult neurogenesis is regulated by adrenal steroids in the dentate gyrus. Neuroscience, 61: 203?209.
Cleare AJ, Bearn J, Allain T ve ark. (1995) Contrasting neuroendocrine responses in depression and chronic fatigue syndrome. J Affect Disord, 35: 283?289.
Cloninger CR, Svrakic DM, Przybeck TR (1993) A psychobiological model of temperament and character. Arch Gen Psychiatry, 50: 975-990.
Cohen S, Janicki-Deverts D, Miller GE (2007) Psychological stress and Disease. JAMA, 298: 1685-1687.
Cowen PJ, Sargent PA (1997) Changes in plasma prolactin during SSRI treatment: evidence for a delayed increase in 5-HT neurotransmission. J Psychopharmacol, 11: 345?348.
De Vente W, Olff M, van Amsterdam JGC ve ark. (2003) Physiological differences between burnout patients and healthy controls: blood pressure, heart rate, and cortisol responses. Occup Environ Med, 60: 54-61.
Duman RS, Malberg J, Nakagawa S ve ark. (2000) Neuronal plasticity and survival in mood disorders. Biol Psychiatry, 48: 732-739.
Duman RS, Monteggia LM (2006) A neurotrophic model for stress-related mood disorders. Biol Psychiatry, 59: 1116?11127.
Dünya Sağlık Örgütü (1992) ICD-10 Ruhsal ve Davranışsal Bozukluklar Sınıflandırılması. (Çev. ed.: MO Öztürk, B. Uluğ, Çev.: F. Çuhadaroğlu, İ. Kaplan, G. Özgen, MO Öztürk, M Rezaki, B Uluğ). Türkiye Sinir ve Ruh Sağlığı Derneği Yayını, Ankara, 1993.
Ehlert U, Gaab J, Heinrichs M (2001) Psychoneuroendocrinological contributions to the etiology of depression, posttraumatic stress disorder, and stress-related bodily disorders: the role of the hypothalamus?pituitary?adrenal axis. Biol Psychol, 57: 141-152.
Ekstedt M, Akerstedt T, Söderström M (2004) Microarousals during sleep are associated with increased levels of lipids, cortisol, and blood pressure. Psychosom Med, 66: 925-931.
Ergin C (1996) Maslach Tükenmişlik Ölçeği'nin Türkiye sağlık personeli normları. 3P Dergisi, 4: 28-33.
Eriksson PS, Wallin L (2004) Functional consequences of stress-related suppression of adult hippocampal neurogenesis ?a novel hypothesis on the neurobiology of burnout. Acta Neurol Scand, 110: 275?280.
Freudenberger HJ (1975) The staff burnout syndrome in alternative institutions. Psychother Theory Res Pract, 12: 73?82.
First MB, Spitzer RL, Gibbon M ve ark. (1997) Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders, Clinical Version. Washington DC, American Psychiatric Press, Inc.
Galantino ML, Baime M, Maguire M ve ark. (2005) Association of psychological and physiological measures of stress in healthcare professionals during an 8-week mindfulness meditation program: mindfulness in practice. Stress Health, 21: 255?261.
Geracioti TD, Loosen PT, Orth DN (1997) Low cerebrospinal fluid corticotropin- releasing hormone concentrations in eucortisolemic depression. Biol Psychiatry, 42: 165?174.
Gönül AS, Akdeniz F, Taneli F ve ark. (2005) Effect of treatment on serum brain-derived neurotrophic factor levels in depressed patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 255: 381?386.
Gould E, Tanapat P, McEwen BS ve ark. (1998) Proliferation of granule cell precursors in the dentate gyrus of adult monkeys is diminished by stress. Proc Natl Acad Sci USA, 95: 3168?3171.
Grossi G, Theorell T, Jürisoo M ve ark. (1999) Psychophysiological correlates of organizational change and threat of unemployment among police inspectors. Integr Physiol Behav Sci, 34: 30-42.
Grossi G, Perski A, Evengård B ve ark. (2003) Physiological correlates of burnout among women. J Psychosom Res, 55: 309-316.
Grossi G, Perski A, Ekstedt M ve ark. (2005) The morning salivary cortisol response in burnout. J Psychosom Res, 59: 103?111.
Honkonen T, Ahola K, Pertovaara M ve ark. (2006) The association between burnout and physical illness in the general population-results from the Finnish Health 2000 Study. J Psychosom Res, 61: 59?66.
Heim C, Ehlert U, Hellhammer DH (2000) The potential role of hypocortisolism in the pathophysiology of stress-related bodily disorders. Psychoneuroendocrinology, 25:1?35.
Huang EJ, Reichardt LF (2001) Neurotrophins: roles in neuronal development and function. Annu Rev Neurosci, 24: 677?736.
Kaçmaz N (2005) Tükenmişlik (Burnout) sendromu. İst Tıp Fak Derg, 68: 29-32.
Kempermann G, Kronenberg G (2003) Depressed new neurons?adult hippocampal neurogenesis and a cellular plasticity hypothesis of major depression. Biol Psychiatry, 54: 499?503.
Kent S, Bluthe RM, Kelley KW ve ark. (1992) Sickness behavior as a new target for drug development. Trends Pharmacol Sci, 13: 24?28.
Kiecolt-Glaser JK, McGuire L, Robles TF, Glaser R (2002) Psychoneuroimmunology and psychosomatic medicine: back to the future. Psychosom Med, 64: 15?28.
Kudielka BM, Bellingrath S, Hellhammer DH (2006) Cortisol in burnout and vital exhaustion: an overview. G Ital Med Lav Erg, 28: (Suppl 1) 34-42.
Kunz-Ebrecht SR, Kirschbaum C, Steptoe A (2004) Work stress, socioeconomic status and neuroendocrine activation over the working day. Soc Sci Med, 58: 1523?1530.
Langelaan S, Bakker AB, Schaufeli WB ve ark. (2006) Do burned-out and work-engaged employees differ in the functioning of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis? Scand J Work Environ Health, 32: 339-348.
Lee BH, Kim H, Park SH ve ark. (2007) Decreased plasma BDNF level in depressive patients. J Affect Disord, 101: 239?244.
Malhi GS, Parker GB, Greenwood J (2005) Structural and functional models of depression: from sub-types to substrates. Acta Psychiatr Scand, 111: 94?105.
Maslach C (1976) Burned-out. Human Behav, 5: 16?22.
Maslach C, Jackson SE (1986) Maslach Burnout Inventory Manual. 2nd ed. Consulting Psychologist Press, Palo Alto.
Maslach C, Schaufeli WB, Leiter MP (2001) Job burnout. Annu Rev Psychol, 52: 397?422.
McEwen BS (2001) Plasticity of the hippocampus: adaptation to chronic stress and allostatic load. Ann N Y Acad Sci, 933: 265?77.
Melamed S, Ugarten U, Shirom A ve ark. (1999) Chronic burnout, somatic arousal and elevated salivary cortisol levels. J Psychosom Res, 46: 591-598.
Moch SL, Panz VR, Joffe BI ve ark. (2003) Longitudinal changes in pituitary-adrenal hormones in South African women with burnout. Endocrine, 21: 267-272.
Mohren DCL, Swaen GMH, Kant I ve ark. (2003) Common infections and the role of burnout in a Dutch working population. J Psychosom Res, 55: 201?208.
Moll J, Zahn R, de Oliveira-Souza R ve ark. (2005) The neural basis of human moral cognition. Nat Rev Neurosci, 6: 799-809.
Mommersteeg PMC, Heijnen CJ, Verbraak MJPM ve ark. (2006a) Clinical burnout is not reflected in the cortisol awakening response, the day-curve or the response to a low-dose dexamethasone suppression test. Psychoneuroendocrinology, 31: 216?225.
Mommersteeg PMC, Heijnen CJ, Verbraak MJPM ve ark. (2006b) A longitudinal study on cortisol and complaint reduction in burnout. Psychoneuroendocrinology, 31:793-804.
Mommersteeg PMC, Keijsers GP, Heijnen CJ ve ark. (2006c) Cortisol deviations in people with burnout before and after psychotherapy: a pilot study. Health Psychol, 25: 243-248.
Mommersteeg PMC, Heijnen CJ, Kavelaars A ve ark. (2006d) Immune and endocrine function in burnout syndrome. Psychosom Med, 68: 879-886.
Morgan CA, Cho T, Hazlet G ve ark. (2002) The impact of burnout on human physiology and on operational performance: a prospective study of soldiers enrolled in the combat diver qualification course. Yale J Biol Med, 75: 199-205.
Nakamura H, Nagase H, Yoshida M ve ark. (1999) Natural killer (NK) cell activity and NK cell subsets in workers with a tendency of burnout. J Psychosom Res, 46: 569?578.
Ockenfels MC, Porter L, Smyth J ve ark. (1995) Effect of chronic stres associated with unemployment on salivary cortisol levels, diurnal rhythm and acute stres reactivity. Psychosom Med, 57: 460-467.
Önen Sertöz Ö, Binbay IT, Elbi Mete ve ark. (2007) Clinical burnout is not related with hypothalamus-pituitary-adrenal axis functioning: Comparison of basal cortisol level and dexametasone suppression test with healthy controls [Poster sunumu]. American Psychiatric Association 160th Annual Meeting, San Diego, California, USA, May 19-24, 2007.
Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C (1999) Burnout, perceived stres, and cortisol responses to awekening. Psychosom Med, 61: 197-204.
Raison CL, Miller AH (2003) When not enough is too much: the role of insufficient glucocorticoid signaling in the pathophysiology of stress-related disorders. ** J Psychiatry, 160: 1554-1565.
Sapolsky RM (2000) Glucocorticoids and hippocampal athrophy in neuropsychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry, 57: 925-935.
Schule C, Baghai T, Laakmann G (2004) Mirtazapine decreases stimulatory effects of reboxetine on cortisol, adrenocorticotropin and prolactin secretion in healthy male subjects. Neuroendocrinology, 79: 54?62.
Scott LV, Medbak S, Dinan TG (1998) Blunted adrenocorticotropin and cortisol responses to corticotropin-releasing hormone stimulation in chronic fatigue syndrome. Acta Psychiatr Scand, 97: 450?457.
Shimizu E, Hashimoto K, Okamura N ve ark. (2003) Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants. Biol Psychiatry, 54: 70?75.
Sluiter JK, van der Beek AJ, Frings-Dresen MH (2003) Medical staff in emergency situations: severity of patient status predicts stres hormone reactivity and recovery. Occup Environ Med, 60: 373-375.
Smith MA, Makino S, Kvetnansky R ve ark. (1995) Stress alters the expression of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNAs in the hippocampus. J Neurosci, 15: 1768 ?1777.
Sonnenschein M, Mommersteeg PMC, Houtveen JH ve ark. (2007) Exhaustion and endocrine functioning in clinical burnout: An in-depth study using the experience sampling method. Biol Psychol, 75: 176-184.
Sonnentag S (2006) Burnout and functioning of the hypothalamus-pituitary-axis-there are no simple answers. Scand J Work Environ Health, 32: 333-337.
Söderström M, Ekstedt M, Akerstedt T (2006) Weekday and weekend patterns of diurnal cortisol, activation and fatigue among people scoring high for burnout. Scand J Work Environ Health, 2: 35-40.
Tops M, Boksem MAS, Wijers AA ve ark. (2007) The Psychobiology of Burnout: Are There Two Different Syndromes? Neuropsychobiology, 55: 143?150.
Torpy DJ, Papanicolaou DA, Lotsikas AJ ve ark. (2000) Responses of the sympathetic nervous system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis to interleukin-6: a pilot study in fibromyalgia. Arthritis Rheum, 43: 872?880.
Tsankova NM, Berton O, Renthal W ve ark. (2006) Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat Neurosci, 9: 519?525.
Warner-Schmidt JL, Duman RS (2006) Hippocampal neurogenesis: opposing effects of stress and antidepressant treatment. Hippocampus, 16: 239?249.
Weibel L, Gabrion I, Aussedat M ve ark. (2003) Work-related stress in an emergency medical dispatch center. Ann Emerg Med, 41: 500-506.
Wüst S, Federenko I, Hellhammer DH ve ark. (2000) Genetic factors, perceived chronic stress, and the free cortisol response to awekening. Psychoneuroendocrinology, 25: 707-720.
Zanstra YJ, Schellekens JMHS, Schaap C ve ark. (2006) Vagal and sympathetic activity in burnouts during a mentally demanding workday. Psychosom Med, 68: 583?590.