Bipolar Bozuklukta Bilişsel Belirtilerin Doğası ve Önemi
Dr. Emre BORA, Dr. Simavi VAHİP, Dr. Fisun AKDENİZ
GİRİŞ
Kraepelin şizofreniyi işlevsellik kaybının sürekli olduğu ve yıkımla seyreden ilerleyici bir bozukluk, manik depresif hastalığı sadece hastalık dönemlerinde işlevsellik kaybına yol açan döngüsel bir hastalık olarak tanımlamıştır (Kraepelin 1904). Bilişsel işlev bozukluğu şizofreni dışında, şizotipal kişik bozukluğu dahil olmak üzere şizofreni yelpazesinde (spektrum) yer alan tüm bozukluklarda ve şizofreni hastalarının birinci derece akrabalarında gösterilmiştir (Cadenhead ve ark. 1999, Gooding ve Tallent 2002, Keri ve Janka 2004, Snitz ve ark. 2006). Şizofrenide bilişsel belirtilerin şiddeti işlevsellik kaybı (Bora ve ark. 2006b, Green 2006) ve hastalığın kötü gidişiyle (Silverstein ve ark. 1994) ilişkilendirilmiştir.
Bipolar bozuklukta (BP) da bazı bilişsel belirtilerin olabileceği uzun süredir bilinse de, Kraepelin'ci görüşünde etkisiyle BP'da bilişsel belirtilerin hastalık dönemlerine özgü, manik ve depresif belirtilere ya da motivasyonla ilgili etkenlere ikincil olduğu düşünülüyordu. Son yıllarda, BP'da iyilik (remisyon) döneminde de bilişsel bozukluğun sürdüğünü gösteren veriler hızla artmıştır (Cavanagh ve ark. 2002, Clark ve ark. 2002, Robinson ve ark. 2006). Ancak BP'da saptanan bilişsel bulguların anlamı ve doğası yeterince bilinmemektedir.
Bu gözden geçirme yazısında, öncelikle, BP'da iyilik döneminde yürütücü işlevler, bellek, psikomotor hız ve dikkat yetilerini inceleyen çalışmalar, kendi bulgularımızla birlikte özetlenmiş ve daha sonra bilişsel bozuklukların manik ve depresif semptomatolojiyle ve hastalık riskiyle ilişkisi tartışılmıştır (1. bölüm). Bu bölüm için bir çalışmamızda (Bora ve ark. 2007) BP hastalarınında saptanan bilişsel bozuklukların etki boyutları hesaplanmıştır. Daha sonra 2007 mayıs ayında seçilen anahtar sözcüklerin (bipolar disorder, mania, neurocog*, cog*, neuropsych*, MRI, PET, genet*) kombinasyonlarıyla yapılan PUBMED taraması sonucunda 1996'dan beri yayınlanan ve ve BP'da bilişsel işlev bozukluğunun doğasını inceleyen çalışmalar sistematik olarak gözden geçirilmiştir (2. bölüm). Bu bölüme dahil edilme kriterleri: (1) BP'da yürütücü işlevler, bellek, dikkat ve psikomotor hız alanlarından en az birisinde performansı ölçmeye yönelik testlerin uygulanması ve (2) Bu testlerdeki performansla beyin görüntüleme, genetik, hastalık alttipi, BP riski, komorbidite, hastalık seyri göstergeleri arasındaki ilişkiyi incelemesidir. BP'da, sosyal biliş, emosyon tanıma, karar verme testleri, genel zeka gibi alanlarda görülen bozukluklar bu çalışmanın kapsamı dışında bırakılmıştır.
Bu yazının amaçları: (1) BP'da bilişsel belirtilerin doğasını, seyrini, hastalık alttipi, tedavi ve madde kötüye kullanımı ile ilişkisini (2) BP'da bilişsel belirtilerin beyin görüntüleme bulguları, genetik bulgularla ilişkisini gözden geçirmektir.
Bipolar bozuklukta bilişsel belirtiler
Bipolar bozuklukta remisyon döneminde bilişsel işlev bozukluk
Bellek
BP hastalarında iyilik döneminde saptanan bilişsel belirtilerden en önemlilerinden biri sözel bellek bozukluğudur (Cavanagh ve ark. 2002, Bearden ve ark. 2001, Robinson ve Ferrier 2006). Ayrıca görsel bellek bozukluğu bildiren çalışmalar da vardır (Deckersbach ve ark. 2004). Sözel bellek için en sık kullanılan değerlendirme araçları, Rey İşitsel Sözel Öğrenme Testi (Rey Auditory Verbal Learning Test) ve Kaliforniya Sözel Öğrenme Testi (California Verbal Learning Test)'dir. Bu testlerde, deneklere anlık bellek kapasitesinin (5-9 kelime) üzerinde bir sayıda kelime okunur (15-16 kelime) ve listenin okunması bitince hastalardan bu kelimeleri tekrar etmesi istenir. Bu işlem birkaç kez tekrarlanır ve deneklerin performansının sözel öğrenmeyi yansıttığı düşünülür. Öğrenme aşaması sonrası, deneklerin liste okunmaksızın kelimeleri akıldan tekrarlaması (erken hatırlama) istenilir. Daha sonra başka testlere geçilir, fakat bir süre sonra denekten tekrar bu kelimeleri tekrarlaması istenilir (geç hatırlama). En son olarak deneklere listede olan ve olmayan kelimeler verilir ve listede olan kelimeleri seçmesi istenilir (tanıma). İyilik dönemindeki BP hastalarının sözel bellek bozukluğu görece belirgin (orta-büyük etki boyutu) olarak bildirilmektedir. Robinson ve arkadaşlarının (2006) yayınladıkları bir metaanalizde BP hastalarında sözel öğrenme bozukluğunun etki boyutu (Cohen D) 0.9, erken ve geç hatırlama için Cohen D skoru 0.7 olarak saptanmıştır. Cohen D skorunun 0.8 ve üzeri bulunması büyük etki boyutuna, 0.5-0.8 arası olması orta etki boyutuna işaret eder. Bu derlemede etki boyutunun büyüklüğü bipolar grubunda bilişsel bozukluğun şiddetini göstermektedir. Biz bir çalışmamızda, bu bulgulara benzer şekilde (öğrenme puanı dışında) orta büyüklükte etki boyutları (öğrenme, erken hatırlama ve geç hatırlama için sırasıyla 0.56, 0.70 ve 0.61) saptadık (Bora ve ark. 2007). Bizim çalışmamızda, bipolar bozuklukta öğrenme bozukluğu Robinson ve ark. (2006) metaanalizlerine aldıkları 10 çalışmada bildirilenden (etki boyutları 0.74-1.06) daha az şiddetliyken, hatırlama puanları çok benzerdi. Bu sonuç çalışmalar arasındaki örneklem farklılıklarıyla ilgli olabilir, örneğin bizim çalışmamızda hastaların son hastalık döneminden (episod) beri geçen süre çok daha uzundu.
Yürütücü işlevler
BP'un iyilik döneminde bilişsel bozukluk belirtilerinden bir diğeri yürütücü işlevlerdeki bozukluktur. Yürütücü işlev bozukluğu kavramı altında, çalışan bellek (working memory) (Watson ve ark. 2006), bilişsel esneklik (cognitive flexibility) (Zubieta ve ark. 2001, Bora ve ark. 2005), interferansa karşı koyabilme, planlama gibi frontal lobun aktif katkısını gerektiren çeşitli bilişsel yetilerde bozukluklar bildirilmiştir (Bearden ve ark. 2001, Quarashi ve ark. 2002, Thompson ve Ferrier 2006). Wisconsin Kart Eşleme Testi (Wisconsin Cart Sorting Test), Stroop, sözel akıcılık ve İz sürme B testi bu amaçla en sık kullanılan testler arasındadır. WKET bilişsel esneklik ve bir ölçüde çalışan bellek kapasitesini değerlendiren bir testtir. En sık bildirilen WKET puanları tamamlanan kategori sayısı (kaç değişik kurala göre gerekli yanıt sayısının tamamlandığı) ve perseverasyon sayısıdır (yanıt kuralının değişmiş olmasına karşın, deneğin önceki kurala göre verdiği yanıtlar). Stroop testi seçici dikkati değerlendiren bir testtir ve bazı puanları, özellikle interferans puanı, frontal loblarla ilgili bir yeti olan-baskın yanıtın bastırılma başarısını değerlendirir. İz sürme B testinde, olgudan bir rakamından alfabenin ilk harfine gitmesi buradan ikinci sayıya sonra ikinci harfe gitmesi ve bu şekilde devam etmesi istenir. Bu testin psikomotor hız ve dikkat dışında, frontal işlevlere de duyarlılığı vardır. Robinson ve ark. (2006) sırasıyla yürütücü işlevler için etki boyutlarını, WKET'de tamamlanan kategori sayısı için 0.62, perseverasyon sayısı için 0.76, Stroop interferans puanı için 0.63 ve iz sürme B testi için 0.78 olarak hesaplamışlardır. Bizim çalışmamızda da yürütücü işlevlerde benzer etki boyutunda performans düşüklüğü saptanmıştır; WKET tamanlanan kategori sayısı için 0.60, perseverasyon sayısı 0.55 için, İz sürme B testi 0.79 için ve stroop interferans skoru için 0.69 olarak hesaplanmıştır (Bora ve ark. 2007).
Dikkatin sürdürülmesi
BP'un iyilik döneminde dikkati çeken başka bir bilişsel belirti, Sürekli Performans Testlerinde (SPT; Continous performance test) saptanan sorunlardır. SPT'de deneğe test süresince bilgisayar ekranında bir uyarana (örneğin, A dan sonra X harfinin gelmesi) yanıt vermesi ve diğer harflere yanıt vermemesi istenir. Testin bir çok farklı tipi vardır ve uygulama süreleri de farklıdır. Deneğin hedef uyarana yanıt vermemesi omisyon hatası, hedef olmayan uyarana yanıt vermesi komisyon hatası olarak tanımlanır. Hedef saptama güçlüğü (omisyon hatası) BP'da SPT ile iyilik döneminde en sık saptanan bulgudur. Buna karşın, az sayıdaki çalışmadaysa, BP hastalarının iyilik dönemindeki SPT performanslarını kontrollerden farklı bulmamıştır (Bozikas ve ark. 2005). Robinson ve ark. (2006) SPT değişkenleri için sinyal işleme teorisine göre omisyon ve komisyon hatalarından ortak bir puan hesaplamışlardır, sözel bellek ve yürütücü işlevlere göre daha küçük, orta büyüklükte bir etki boyutu (Cohen D skoru 0.5-0.6 arası) bildirmişlerdir. Clark ve ark. (2002) göre SPT'de hedef saptama güçlüğü iyilik döneminin en belirgin bilişsel işlev bozukluğudur. Bizim bulgularımızda BP'da dikkati sürdürme güçlüğü olduğu fikrini desteklemektedir ve ayrıca orijinal olarak hedef yanıta değişkenlikte bir artış olduğunu göstermektedir. Bizim bulgularımıza göre BP hedef saptama güçlüğünün etki boyutu hedef saptama güçlüğü (omisyon) için 0.9, yanlış alarm (komisyon) için 0.55 ve değişkenlik skoru için 0.70 olarak saptanmıştır (Bora ve ark. 2007). Puan hesaplamadaki yöntem farklılıkları ve farklı SPT'lerin farklı psikometrik özellikleri nedeniyle, sonuçlar arasında doğrudan bir karşılaştırma yapmak zordur. Farklı SPT testlerinin zorluk dereceleri birbirinden çok farklıdır. Örneğin, hedefin karmaşık olması, çalışan bellek yükünü artırabilir. Ayrıca, bizce sinyal işeme teorisine yapılan etki boyutu hesaplamaları tartışmalıdır. Bu yöntemde hem omisyon hem komisyon hatalarından yararlanarak bir skor hesaplanır ancak BP'da ötimik dönemde sadece hedef saptama güçlüğü (artmış omisyon hatası) gözlenmektedir (Clark ve Goodwin 2004). Hedef saptama güçlüğü ayrı olarak skorlandığında, BP'da büyük etki boyutunda bir bozukluk saptanmaktadır (Clark ve ark. 2002; Bora ve ark. 2007).
Psikomotor hız
Bazı çalışmalarda BP'da iyilik döneminde psikomotor hızda yavaşlamanın sürdüğü görülmüştür ve Robinson ve ark. (2006) İz Sürme A (Trail Making A) testi için etki boyutunu 0.5 olarak bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda İz Sürme A Testi için etki boyutu 0.65 olarak saptanmıştır (Bora ve ark. 2007).
Hastalık döneminin bilişsel belirtilere etkisi
Manik dönemin etkisi
SPT yanlış alarm sayısı ötimik hastalarda normal deneklerle eşit sayıda saptanırken, manik dönemde yanlış alarm sayısı belirgin derecede artmaktadır (Bora ve ark. 2006). Ayrıca ötimik hastalarda gözlenen hedef saptama güçlükleri manik dönemde şiddetlenmektedir (Clark ve Goodwin 2004, Bora ve ark. 2006). Manik dönemde yanıt önlenmesini (response inhibition) değerlendiren testlerde sorunlar gözlenmektedir (Murphy ve Sahakian 2001). Dixon ve ark. (2004) BP'ta yürütücü işlev bozukluğunun manik hastalarda depresif ve ötimik hastalara göre daha şiddetli olduğunu göstermişlerdir. Fleck ve ark. (2003), manik hastalarda ötimik BP hastalarla aynı düzeyde hatırlama, ama daha belirgin tanıma bozukluğu saptamıştır. Bazı çalışmalarda ise erişkin (Martinez-Aran ve ark. 2004) ve çocuk hastaların (Pavuluri ve ark. 2006) manik ve ötimik dönemleri arasında performans farkı saptanmamıştır. Ancak, yine de manik dönemin daha belirgin frontal işlev bozukluğuyla ilişkili olduğu söylenebilir. Göz önüne alınması gereken bir etkende, hastaların manik dönem bulgularının en şiddetli olduğunda çalışmalara alınamamasıdır; bu nedenle gerçekte manik dönemde bilişsel işlev bozukluğu bildirilenden daha şiddetli olabilir.
Depresif dönemin etkisi
Bipolar bozukluğun depresif döneminde belirgin bilişsel işlev bozukluğu olduğu bilinmektedir. Ancak bu bozukluğun ötimik hastalardan ne farkı olduğu yeterince çalışılmamıştır. Rubinsztein ve ark. (2006) BP depresyonda karar verme testlerinde, daha önce ötimik hastalarda bulamadıkları bir bozukluk saptamışlardır. Malhi ve ark. (2007) depresif dönemdeki BP hastalarında, ötimik hastalarda saptamadıkları yürütücü işlev ve dikkat bozukluğu saptamışlardır. Ancak ötimik ve depresif dönemdeki BP hastaları doğrudan karşılaştıran çok az çalışma vardır ve depresif hastaların ötimik hastalardan farklı olmadığı da bildirilmiştir (Martinez-Aran ve ark. 2004). Bazı çalışmalar depresyon ve mani arasında bir fark bulmazken (Martinez-Aran ve ark. 2004), diğer çalışmalar bipolar depresyondaki bilişsel bozukluğun manide gözlenenden daha hafif şiddette olduğu da bildirilmiştir (Sweeney ve ark. 2000, Gruber ve ark. 2007). Bu son iki çalışmaya göre, manide depresyondan daha belirgin bir frontal işlev bozukluğu vardır. Ancak BP'de depresyon ve maniyle daha özgül ilişkili olan bilişsel belirtiler yeterince ilgi odağı olmamıştır.
Eşikaltı duygudurum bulgularının etkisi
Bipolar bozukluk duygudurumda sık ve ani dalgalanmalarla seyreden bir ruhsal hastalıktır. Duygudurumdaki dalgalanmalar depresyon ve mani dönemleri dışında da sürmektedir. BP'da bilişsel yetileri inceleyen bazı çalışmalarda iyilik dönemi ölçütleri iyi tanımlanmamıştır. Bu nedenle, BP'da iyilik dönemindeki bilişsel bozukluk belirtilerinin hastalık döneminin tümüyle sona ermemesinden ya da eşikaltı duygudurum belirtilerinden kaynaklanabileceği düşünülmüştür (Savitz ve ark. 2005). Bazı çalışmalarda bilişsel testler eşikaltı duygudurum bulguları için düzeltildiğinde, kontrol grubuyla arasındaki fark bazı testler için azalmıştır (Clark ve ark. 2002). Diğer bazı çalışmalarda, psikomotor hız (Goswami ve ark. 2006, Bora ve ark. 2007), öğrenme ve hatırlama (Goswami ve ark. 2006), dikkat (Frangou ve ark. 2005) ve eşik altı belirtiler arasında, özellikle depresif belirtilerle, az derecede ilişki bulunmuştur. Son dönemde yapılan bir çok çalışmada iyilik dönemi daha iyi tanımlanmış ve benzer bilişsel bozukluklar yine de saptanmıştır (Robinson ve ark. 2006). Bu sonuçlar BP'ta iyilik döneminde saptanan bilişsel bozukluk belirtilerinin duygudurum semptomlarıyla açıklanamayacağını göstermektedir.
BP tanılı hastaların akrabalarında bilişsel işlevler
Akraba çalışmaları
Henüz çok az sayıda çalışma, BP için genetik risk varlığı ile bilişsel bozukluk arasındaki ilişkiyi incelemiştir. Bipolar hastalarının akrabalarında yürütücü işlev bozukluğu (Clark ve ark. 2005, Frangou ve ark. 2005, Bora ve ark. 2006c) ve çalışan bellek bozukluğu (Ferrier ve ark. 2004, Bora ve ark. 2006c) olduğunu gösteren bulgular vardır. Frangou ve ark. (2005) bilişsel esneklik performansını, yukarıda bahsedilen iki çalışmanın (Clark ve ark. 2005, Bora ve ark. 2006c) tersine normal bulmuş ve sadece ventromedial frontal korteks işlev bozukluğunun BP'un endofenotipi olduğunu öne sürmüştür.
Çalışmalar arasındaki farkların nedenlerinden biri, ailede psikoz öyküsü olabilir. Bir çalışmada sağlıklı akrabalarda bilişsel esneklik testindeki bozukluğun, hastada psikotik bulgulu dönemlerin varlığıyla ilgili olabileceğini gösterilmiştir (Bora ve ark. 2006c). Ancak bu çalışmanı küçük örneklemi nedeniyle, bu konuda henüz bir yargıya varmak güçtür.
Bazı çalışmalar (Keri ve ark. 2001) bipolar tanılı hastaların sağlıklı akrabalarında, sözel bellek bozukluğu olabileceğini göstermiştir, ancak diğer çalışmalar bu sonucu desteklememiştir (Ferrier ve ark. 2004, Clark ve ark. 2005, Bora ve ark. 2006c ).
Birkaç çalışmada bipolar bozukluk tanılı hastaların akrabalarının SPT performansları incelenmiş ve bu çalışmalarda sağlıklı akrabalarda dikkatin sürdürülmesinde anlamlı bozukluk gösterilmemiştir (Clark ve ark. 2005, Bora ve ark. 2006c). Ancak bu sonuç her iki çalışmanın da örnekleminin kısıtlı olmasıyla ilgili olabilir.
İkiz çalışmaları
Gourovitch ve ark. (1999) 7 monozigotik, biri BP tanılı ikizi 15 monozigotik sağlıklı kontrolle karşılaştırmış ve BP ikizlerinde çalışan bellek ve sözel bellek bozukluğu bildirmişlerdir. Kieseppa ve ark. (2005) biri BP tanılı 19 ikizi 114 kontrolle karşılaştırmış ve sadece kadın ikizlerde sözel öğrenme bozukluğu bulmuştur. Christensen ve ark. (2006) duygudurum hastalarının sağlıklı dizogitik ikizlerinde, bellek ve dil yeti bozukluğu ve sağlıklı monozigotik ikizlerde ayrıca yürütücü işlev bozukluğu, dikkati sürdürme güçlüğü ve çalışan bellek bozukluğu bildirmişlerdir. Sonuç olarak akraba çalışmaları bilişsel bozukluğun BP için genetik riskin bir göstergesi olabileceğini ortaya koymuştur.
Birinci bölümde bahsedilen çalışmalar özetlenecek olursa: (a) BP'da sözel bellekte ve dikkatin sürdürülmesindeki bozukluk ötimik hastalarda tutarlı bir şekilde gösterilmiştir, ancak BP hastaların sağlıklı akrabalarında sonuçlar çelişkilidir. Bu bulgu, sözel bellek ve dikkatin sürdürülmesindeki bozukluğun hastalık sürecinin bir sonucu, ya da tersine alta yatan genotipin vulnarabilite (incinebilirlik) göstergesi olduğuna işaret edebilir. (b) Yürütücü işlevlerde bozukluk hem ötimik hastalarda, hem de sağlıklı akrabalarda gösterilmiştir. Bu bulgu, yürütücü işlevlerin bipolar bozukluğun olası endofenotiplerinden biri olduğunu göstermektedir. Ancak bu konuda bir yargıya varmak için bu değişkenlerin, hastalık süreci, bipolar bozukluğun nörobiyolojik göstergeleri ve genetiği ile ilişkisini ortaya koymak gereklidir.
Bipolar bozuklukta bilişsel belirtilerin doğası
BP'ta bilişsel bozukluk belirtilerinin iyilik döneminde de saptanması, bu belirtilerin hastalığın kalıcı özelliği olabileceğini ve BP patofizyolojisiyle ilişkili olabileceğini göstermektedir. Bu bilişsel belirtiler hastalığın doğasıyla mı ilgilidir, ya da tedavi amaçlı kullanılan ilaçların yan etkilerinin sonuçları olabilir mi? Bilişsel bozukluk belirtileri hastalığın başından beri var mıdır? Bu belirtilerin şiddeti zamanla artar mı? BP'ta bilişsel belirtiler hastalığın genetik risk faktörlerinin daha doğrudan bir göstergesi olabilir mi? Bu soruların yanıtlarını bulmak BP patofizyolojisine ışık tutabilir.
Hastalık sürecinin etkisi
Hastalık süresi ve dönem sayısının etkisi
Çok sayıda hastalık dönemi yaşayan bipolar hastaların bilişsel bozukluk belirtilerinin daha şiddetli olduğu gösteren bulgular vardır (Bearden ve ark. 2001). Ayrıca, Strakowski ve ark. (2002) çok sayıda hastalık dönem yaşayan bipolar hastalarında, ilk dönem mani hastalarına göre belirgin ventrikül genişlemesi göstermiştir. Bu bulgular, bipolar bozukluğun nörodejeneratif bir yönü olabileceğini ya da hastalık dönemlerinin nörotoksik özellikte olabileceğini akla getirmiştir (Savitz ve ark. 2005).
İlk hastalık dönemlerini yaşayan semptomatik bipolar hastalarında da belirgin bilişsel bozukluklar gözlendiği bilinmektedir (Albus ve ark. 1996). İlk dönem sonrası ötimik hastalarda da bilişsel bozukluklar saptanmıştır. Kolur ve ark. (2006) hastalık başlangıcı 5 yıldan kısa olan ve en fazla 2 hastalık dönemi olan bir grupta, kontrol grubuna göre, yürütücü işlevler ve dikkati sürdürmede çok belirgin bozulma bildirmişlerdir. Nehra ve ark. (2006) ötimik bipolar hastalarda tek dönem ve çok dönem yaşayan gruplar arasında bir fark bulmamıştır. Ancak, uzunlamasına çalışmalar olmadan bu konuda bir sonuca varmak olası gözükmemektedir.
Hastalık süresinin etkisi
Birçok çalışma, hastalık süresinin uzunluğunun BP'ta bilişsel işlevlerdeki bozukluklarla ilişkili olduğunu göstermiştir (Tablo 1). Sözel bellek (Clark ve ark. 2002, Cavanagh ve ark. 2002, Deckersbach ve ark. 2004, Martinez-Aran 2004), yürütücü işlevler (Clark ve ark. 2002, Frangou ve ark. 2005, Thompson ve ark. 2005, Torrent ve ark. 2006), psikomotor hız (Martinez-Aran 2004, Torrent ve ark. 2006, Bora ve ark. 2007), çalışan bellek (Torrent ve ark. 2006) alanlarındaki performans düşüklüğü hastalık süresinin uzunluğu ile ilişkilidir.
Manik dönem sayısının etkisi
Manik dönem sayısıyla BP'de bilişsel bulgular arasında ilişki vardır (Tablo 1). Sözel bellek (Van Gorp ve ark. 1998, Clark ve ark. 2002, Cavanagh ve ark. 2002, Deckersbach ve ark. 2004, Martinez-Aran 2004), dikkatin sürdürülmesi (Clark ve ark. 2002), yürütücü işlevler (Van Gorp ve ark. 1998, Zubieta ve ark. 2001, Goswami ve ark. 2006), psikomotor hız (Bora ve ark. 2007) alanlarındaki bilişsel bozukluklar manik dönem sayısıyla ilişkili bulunmuştur.
Depresif dönem sayısının etkisi
Çalışmalar, depresif dönem sayısıyla bilişsel işlev bozukluğu arasında da ilişki göstermiştir (Tablo 1), ancak bu ilişkinin şiddeti manik döneme göre daha zayıftır. Sözel bellek (Clark ve ark. 2002, Deckersbach ve ark. 2004), yürütücü işlevler (Zubieta ve ark. 2001, Clark ve ark. 2002, Thompson ve ark. 2005), çalışan bellek (Clark ve ark. 2002), sözel olmayan bellek (Deckersbach ve ark. 2004), psikomotor hız (Bora ve ark. 2007) alanlarında belirlenen bulgularla depresif dönem sayısı arasında ilişki gösterilmiştir.
Başlangıç yaşının etkisi
Az sayıda çalışma BP'de hastalık başlangıç yaşıyla bilişsel bulgular arasındaki ilişkiyi incelemiştir. Bir çalışma da sözel bellek bozukluğuyla erken başlangıç yaşı arasında ilişki gösterilmiştir (Bora ve ark. 2007). Ancak, genel olarak hastalık başlangıç yaşının, hastalık süresi gibi bilişsel bulgular üzerine etkisi olduğunu gösteren fazla kanıt yoktur.
Sonuç olarak, BP'ta bilişsel bozukluk belirtileri hastalığın başından beri gözlenmekte, ancak tekrarlayan hastalık dönemleriyle olasılıkla belirginleşmektedirler. Bu sonuç, tekrarlayan hastalık dönemlerinin nörotoksik etkisi olduğu görüşünü desteklemektedir. Tekrarlayan hastalık dönemleri sırasında artmış kortizol düzeyleri (Watson ve ark. 2004) ya da azalmış BDNF (Machado-Vieira ve ark. 2007) düzeyleri hippokampus ve frontal korteks gibi yapılarda hasara yol açabilir. Ancak, bu bulguları alternatif bir görüşle açıklamak da mümkündür; belki de çok epizod yaşamakla baştan beri daha şiddetli bilişsel bozukluk olması arasında bir ilişki olabilir. Kesitlemesine çalışmalar bu olasılığı dışlayamaz. Ayrıca retrospektif olarak hastalık dönem öyküsü almanın metodolojik kısıtlılıkları vardır. Hastalardan ve izlem dosyalarından alınan öykülerde depressif dönemlerin, manik dönemlere oranla gözardı edilmesi beklenebilir. Şizofrenin aksine, BP'ta bilişsel belirtilerin seyri ile ilgili elimizde çok az doğrudan veri vardır.
Bipolar bozukluk alttipleri, ek tanıların bilişsel belirtilere etkisi
Psikotik belirtilerin etkisi
Albus ve ark. (1996) şizofrenide bilişsel işlev bozukluğunun sadece psikotik bulgusuz BP'den daha şiddetli olduğunu bildirmiştir. Psikotik bulguların yokluğunda, psikoz öyküsünün de bilişsel bulgularla ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Martinez-Aran ve ark. (2004) sözel bellek bozukluğuyla psikoz öyküsü arasında ilişki saptamıştır. Glahn ve ark. (2006) ötimik ve semptomatik hastalardan oluşan karma bir grupta, çalışan bellek bozukluğu ile psikoz öyküsü arasında ilişki bulmuştur. Selva ve ark. (2007) ise yine ötimik ve semptomatik hastaları içeren ve küçük örneklemli bir çalışmada, psikoz öyküsünün bilişsel bulgular üzerine anlamlı bir etkisini bulmamıştır. Tek bir araştırmada BP'da psikotik dönem öyküsü varlığı ile bilişsel bulgu ilişkisini görece büyük örneklemli ve tümü remisyonda olan hastalardan oluşan bir grupta incelenmiştir (Bora ve ark. 2007). Bu çalışmanın bulgularına göre, bellek bozukluğu ve özellikle bilişsel esneklik bozukluğu (WKET) sadece psikotik dönemler yaşamış bipolar hastalarda saptanmıştır. Dikkatin sürdürülmesi, psikomotor hız ve dikkat bileşeni belirgin yürütücü işlev testlerinde (Stroop, İz Sürme B) gözlenen bilişsel bozukluk psikoz öyküsüyle ilişkili bulunmamıştır. Bu sonuçlar bipolar hastalardaki psikozun bilişsel bulgularla, özelikle frontal lob işlev bozukluğuyla ilgili olabileceğini göstermektedir. Ancak bu konuda bir yargıya varmak henüz güçtür ve alternatif açıklamalarda geçerli olabilir. Örneğin, psikotik bulgulu hastaların geçirdiği manik dönem sayılarının daha fazla olduğu bilinmektedir ve belki de önceki sonuçlar mani ağırlıklı bipolar bozukluğun daha şiddetli bilişsel bozuklukla ilgili olabileceğine işaret edebilir. Ya da sadece belli bir grup psikotik BP hastalarında, örneğin duyguduruma uyumsuz psikotik bulguları olanlarda, daha şiddetli bilişsel bozukluk olabilir.
BP Tip I ve II'in etkisi
Çok az çalışma BP tip I ve tip II hastalarının bilişsel yetilerini karşılaştırmıştır. Torrent ve ark. (2006), 33 ötimik BP II hastasının nöropsikolojik performanslarını, 38 ötimik BP I ve 35 sağlıklı kontrolle karşılaştırmıştır ve BP II hastalarında BP I grubuna göre daha hafif bilişsel bozukluk saptamışlardır. Bu çalışmada, BP II hastalarında dikkat, psikomotor hız yetilerinde BP I hastalarıyla eşit şiddette bozukluk saptanırken, sözel bellek ve stroop testlerinde BP II hastalarının performansı BP I hastalarından daha iyi, kontrol grubundan ise daha kötü olarak bildirilmiştir. Aynı ekibin daha önceki bir başka çalışmasında BP I hastaların sözel bellek performansları BP II hastalarından daha kötü bulunmuştur (Martinez-Aran ve ark. 2004). Çocuk hastalarda yapılan ve sözel belleği değerlendiren bir çalışmada, BP I hastalarının tersine BP II hastalarının performansı kontrollerden farklı bulunmamıştır (Glahn ve ark. 2005). Summers ve ark. (2006) ise karma bir grupta (ötimik ve depresif), yukarıdaki bulguların tersine, BP II hastalarının IQ, bellek ve yürütücü işlev performanslarını BP I hastalarından daha kötü bulmuştur. Yazarlar, bu sonucun bipolar bozuklukta bilişsel bozukluğun daha çok tekrarlayan depresyonlara bağlı olduğunu görüşünü desteklediğini öne sürmüşlerdir. Harkavy-Friedman ve ark. (2006) ise özkıyım öyküsü olan BP I ve II depresyon hastaların bilişsel işlevlerini karşılaştırmış ve her iki grup arasında farklar bulmuştur. BP I hastaları sözel akıcılık, BP II hastaları Stroop testi ve reaksiyon zamanında daha düşük performans göstermiştir. Bu konuda henüz kesin bir yargıya varılmamıştır ve çelişkili sonuçlar bir ölçüde, bipolar II hastalarındaki rezidüel depresif bulgularla ve örneklemlerin iyi eşleştirilmemesiyle ilişkili gözükmektedir.
Ek tanının (komorbidite) etkisi
BP hastalarında anksiyete bozuklukları ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) gibi ek tanılar sıklıkla görülür. Pavuluri ve ark. (2006) çocuk hastalarda DEHB ek tanısının yürütücü işlev ve dikkat bozukluğı şiddetini artırdığını göstermiştir. Küçük örneklemli başka bir çalışmada sadece DEHB eşlik eden BP ergen hastalarında belirgin bilişsel işlev bozukluğu saptanmıştır (Rucklidge 2006). Bazı çalışmalarsa (Doyle ve ark. 2005, Bearden ve ark. 2007) ergen BP hastalarının bilişsel bozukluklarının DEHB belirtileriyle açıklanamayacağını göstermektedir. Komorbid OKB ve diğer anksiyete bozuklukları da bilişsel işlevleri etkileyebilir ancak bu konuda henüz yeterli veri yoktur. Deckersbach ve ark. (2004) çeşitli anksiyete bozuklukları komorbid tanısı olan BP hastaların sözel bellek performansını daha bozuk bulmuştur ve Bearden ve ark. (2007) BP'de anksiyete bozukluğu-bilişsel sorunlar arasında bir ilişki bildirmiştir. Geçmişteki çalışmaların çoğunluğunda komorbiditenin bilişsel işlevlere etkisi gözardı edilmiştir ve bu konu sonuçların yorumlanması açıısndan oldukça önemlidir.
Tedavi için kullanılan ilaçlar ve eşlik eden madde kötüye kullanımının bilişsel belirtilerle ilişkisi
Bipolar bozukluğun tedavisinde kullanılan ilaçların, eşikaltı duygudurum bulguları gibi ötimik hastalarda görülen bilişsel işlev bozukluğuna katkıda bulunması olasıdır. BP tanılı hastaların büyük çoğunluğu ötimik dönemde lityum, antikonvülzanlar ve antipsikotikleri tek başına ya da birlikte kullanmaktadırlar.
Bazı çalışmalar lityumun bilişsel işlevler üzerine olumsuz etkileri olabileceğini gösterse de (Honig ve ark. 1999), bu bulguları desteklemeyen ve lityumun uzun dönemde bilişsel işlevleri olumsuz etkilemediğini gösteren çalışmalar da vardır (Stip ve ark. 2000, Savitz ve ark. 2005). Birçok çalışmada, lityum kullanan BP hastaların bilişsel performansları kullanmayanlardan farklı gözükmemektedir (Clark ve ark. 2002, Altshuler ve ark. 2004, Frangou ve ark. 2005). Bir çalışma da, lityum serum düzeyi ile sözel bellek performansı arasında ters bir ilişki bildirilmişti. Ancak bu ilişki remisyondaki bellek bozukluğunu tek başına açıklamaya yetmiyordu (Bora ve ark. 2007).
Antikonvülzanların BP'da bilişsel işlevlere etkisi daha az çalışılmıştır. Valproik asidin ılımlı dikkat bozukluğu dışında bilişsel yan etkisi olmadığı düşünülmektedir (Savitz ve ark. 2005). Bir olgu serisinde lityum kesilip, valproat başlanan hastalarda bilişsel işlevlerde düzelme olduğu bildirilmiştir (Stoll ve ark. 1996). Şentürk ve ark. (2007) tek başına valproat ya da lityum kullanan BP hastalarda bilişsel işlevlerde bir fark bulmamıştır. Karbamazepin ve yeni antikonvülzanların BP'da bilişsel yan etkileri hakkında bilgimiz çok azdır. Bir çalışma lityum, karbamazepin, okskarbazepin, valproat, lamotrijin ve topiramat kullanan BP tanılı hastaların bilişsel işlevlerini karşılaştırmıştır (Gualtieri ve ark. 2006). Bu çalışmanın sonuçlarına göre okskarbamazepin ve lamotrijinin en az, topiramatın en fazla bilişsel yan etkisi vardı. Lityumda orta derecede bilişsel işlev bozukluğu ile ilişkili bulunmuştur. Ancak bu çalışmanın kesitsel doğası nedeniyle, söz konusu farklılıkların gruplararası diğer farklılıkların bir ürünü olması söz konusu olabilir.
Antipsikotik kullanan BP hastaların bilişsel işlevlerde daha düşük performans gösterdiğine ilişkin bazı kanıtlar vardır. Birkaç çalışma antipsikotik kullanımı ve BP'da bilişsel bulgular arasında ilişki bulmuştur. Altshuler ve ark. (2004) antipsikotik kullanımıyla düşük WKET performansı arasında ilişki bulmuştur. Ancak bu çalışmada antipsikotik kullanımı BP'da bilişsel işlev bozukluğunu tek başına açıklamıyordu. Zubieta ve ark. (2001) antipsikotik kullanımı ve WKET de performans bozukluğu arasında ilişki bulmuştur. Frangou ve arkadaşları (2005) da antipsikotik kullanan hastaların frontal lob testlerini daha bozuk bulmuş ve bu durumu bazı yürütücü işlevlerin dopaminle ilişkili olmasına bağlamışlardır. Antipsikotik kullanımın düşük IQ ve sözel bellek bozukluğu (Donalson ve ark. 2003) ve psikomotor yavaşlıkla (Bearden ve ark. 2007) ilgili olduğu bildirilmiştir. Ancak antipsikotik kullanımın olumsuz bir etkisini bulmayan çalışmalar da vardır (Pavuluri ve ark. 2006). Ayrıca atipik antipsikotiklerin şizofrenide olduğu gibi BP'da bilişsel işlevlere daha az olumsuz etkisi olabileceği de iddia edilmiştir ancak bu konuda veri çok azdır. Reinares ve ark. (2000) ötimik BP hastalarında tipik antipsikotik alanlarla risperidon kullanan alt grupları karşılaştırmışlar ve rispredidon kullanan hastaların tek bir testte (iz sürme B) daha iyi performans gösterdiğini bildirmişlerdir.
Yukarıda bahsedilen çalışmalar, BP'da tedavinin ötimik hastalardaki bilişsel sorunlarla bir ilgisi olabileceğine işaret etmektedir, ancak bu durumun BP'da remisyonda görülen bilişsel bozukluğu bütünüyle açıklamadığı düşünülmektedir (Savitz ve ark. 2005). Ayrıca bazı çalışmalar, hiç ilaç kullanmayan hastaların bilişsel işlevlerini ilaç kullanandan farklı bulmamıştır (Deckersbach ve ark. 2004, Pavuluri ve ark. 2006). Ayrıca, bipolar bozuklukta bilişsel işlev bozukluğu ve ilaç kullanımı arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmaları yorumlamakta kimi zorluklar vardır. Farklı ilaç kullanan hasta grupları arasındaki farklar ilaçların yan etkisinden çok, gruplar arası farklardan kaynaklanabilir. Örneğin, antipsikotiklerin, daha kötü seyiri olan ya da psikotik dönemlere yaşamış hastalara verilmiş olması bir etken olabilir.
Hastalık döneminde antipsikotik ve diğer ilaçların bilişsel işlevler üzerine etkisi ise pek çalışılmamıştır. Bir çalışma da, manik hastalarda görülen sedasyon ile hedef saptama güçlüğü arasında bir ilişki saptanmıştır (Bora ve ark. 2006a). Yüksek dozda psikotrop kullanımı, manik dönemde bilişsel bozukluğun şiddetlenmesine yol açabilir. Ancak, psikotrop ilaçlar aynı zamanda semptomları yatıştırmak yoluyla bilişsel işlevleri düzeltebilir (Gualtieri ve ark. 2007).
BP'da alkol ve madde kullanımına, özellikle gelişmiş ülkelerde sık rastlanmaktadır (Chengappa ve ark. 2000). Alkol ve madde kullanımının bilişsel bulgulara yol açtığı bilinmektedir ve Van Gorp ve ark. (1998) alkol kullanan BP tanılı hastalarda daha belirgin bilişsel işlev bozukluğu olduğunu bildirmiştir. Ancak BP'da bilişsel bozukluğu eşlik eden madde kullanımına bağlamak mümkün görünmemektedir (Savitz ve ark. 2005). Ayrıca, Türkiye ve Hindistan gibi ülkelerden gelen, alkol madde kullanımının sık görülmediği BP hastalarında yapılan çalışmaların gelişmiş ülkelerden gelen araştırma bulgularına benzer sonuçlar vermesi bu görüşü desteklemektedir (Bora ve ark. 2007, Gowami ve ark. 2006).
Bipolar bozuklukta görülen bilişsel belirtiler ve beyin görüntüleme bulguları
Yapısal görüntüleme çalışmaları
Çok az sayıda çalışma BP'da bilişsel bulgularla yapısal beyin görüntüleme bulguları arasındaki ilişkiyi incelemiştir. Bir çalışmada BP'da en sık gözlenen bulgulardan biri olan beyaz cevher lezyonlarının bilişsel işlevlerle ilgisini incelemiş ve ilişki bulmamıştır (Krabbendam ve ark. 2000). Zimmermann ve ark. (2006) BP'da ön singulat bölgelerinin hacminde azalmayla yürütücü işlev bozukluğu arasında ilişki bildirmişlerdir. BP'da subgenual ve rostral gri madde hacmi WKET'de bozukluğu ve rostral beyaz ve gri madde hacmi İz Sürme Testi performansında bozukluğu öngörmüştür. Sax ve ark. (1999) dikkatin sürdürülmesiyle frontal ve hipokampal anomali, So ve ark. (2000) sağ hippokampus hacminde artışla bilişsel işlev bozukluğu arasında ilişki göstermiştir.
İşlevsel görüntüleme çalışmaları
BP'da bilişsel bozukluğu inceleyen araştırmalarda işlevsel görüntüleme yöntemleri daha çok kullanılmıtır. BP'da işlevsel görüntüleme çalışmalarında aktivasyon için en sık kullanılan görev Stroop testi olmuştur. Blumberg ve ark. (2003) ötimik, depresif ve manik bulguları olan üç bipolar bozukluk grubu ve sağlıklı kontrollerin Stroop testi sırasındaki nöronal etkinliği incelemişlerdir. Sol ventral prefrontal kortekste hasta grubunda kontrol grubuna göre hastalık belirtileri ile açıklanamayacak aktivasyon düşüklüğü saptanmıştır. Ayrıca, ventrolateral prefrontal kortekste sağda aktivasyonun azalması mani, sol aktivasyon artışı depresyonla ilişkili bulunmuştur. Gruber ve ark. (2004) bipolar hastalarda ön singulat korteks aktivasyonunda azalma bildirmişlerdir. BP'de Stroop testi sırasında ventral frontal aktivasyonda azalma, diğer fMRI çalışmalarında da, hem ötimik hem de semptomatik hastalarda, gösterilmiştir (Kronhaus ve ark. 2006, Roth ve ark. 2006). Ötimik bipolar hastalarda Stroop testi sırasında dorsolateral frontal korteks, bazal ganglia, talamus ve oksipital kortekste aktivasyon artışı gösterilmiştir (Gruber ve ark. 2004, Strakowski ve ark. 2005). Manik dönemde orbitofrontal aktivasyon azalması sözel akıcılık (Blumberg ve ark. 1999) ve Go-No Go testi (Altshuler ve ark. 2005) sırasında da gösterilmiştir.
BP'da dikkati sürdürmedeki sorunlarda işlevsel görüntüleme yöntemleriyle incelenmiştir. Strakowski ve ark. (2004) BP hastalarda sağlıklı kontrol grubuna göre SPT görevi sırasında limbik, paralimbik, ventrofrontal ve görsel assosiasyon korteksi etkinliğinde artma bildirmişlerdir. PET çalışmasında, Brooks ve ark. (2006) BP hastalarında, depresif dönem sırasında, SPT performansı ve prefrontal korteks metabolizması arasında kontrol grubunda gözlenmeyen bazı sonuçlar bildirmişlerdir. Bu çalışmada, azalmış subgenual prefrontal korteks etkinliğiyle hedef saptama güçlüğü ve yanıt zamanında gecikme arasında ve dorsolateral prefrontal korteks metabolizmasında yavaşlamayla yanlış yanıt hataları arasında ilişki saptanmıştır. Eşlik eden tanılar BP'da bilişsel görevler sırasında gözlenen aktivasyon örüntüsünü etkileyebilir. BP-DEHB komorbiditesi, dikkat testi sırasında, ventrolateral prefrontal korteks ve ön singulat etkinliğinde azalma ve posterior parietal korteks aktivitesinde artış ile ilişkili bulunmuştur (Adler ve ark. 2005).
İyilik dönemindeki hastalarda öğrenme sırasında dorsolateral frontal korteks ve hippokampus etkinliğinde, kontrollere göre, daha az bir artış olduğu gösterilmiştir (Deckersbach ve ark. 2006). BP'da çalışan bellek görevleri sırasındada beyin işlevselliğinde değişiklikler bildirilmiştir. Bazı çalısmalar, ötimik bipolar hastalarda çalışan bellek görevi sırasında iki yönlü frontal, parietal ve temporal korteks etkinliğinde azalma ve supramarginal girus ve sağ medial frontal korteks etkinliğinde azalma bildirilmiştir (Monks ve ark. 2004, Lagopoulos ve ark. 2007). Diğer iki çalışmadaysa, tersine ön singulat korteks, talamus, bazal ganglia, temporal lob ve sol dorsolateral frontal kortekste hipoaktivasyon bildirmiştir (Adler ve ark. 2004, Chang ve ark. 2004).
Eğer görüntüleme çalışmalarını özetlenecek olursa, en önemli bulgu singulat korteks ve frontal lob gibi emosyonların bilişsel kontrolunda görev alan beyin bölgelerininde işlevsel ve olasılıkla ılımlı bir yapısal bozukluğun varlığıdır. Ancak işlevsel bozukluğun niteliği ile ilgili veriler bir ölçüde tutarsızdır. Manik dönemde, ventrolateral ve medial frontal korteks etkinliğinde azalma gözlenmektedir. Depresyondaysa veriler daha az olmakla birlikte aynı bölgelerin etkinliğinde bir artış gözlenmiştir. Ötimik dönemdeyse bulgular daha çelişkilidir. Bazı çalışmaların sonuçları, Strakowski ve ark. (2005), bipolar bozuklukta bilişle ilgili beyin bölgelerinde aktivasyon azalması, emosyonla ilgili beyin bölgelerindeyse aktivasyon artışı olduğu görüşünü desteklemektedir. Ama bu bulgularin tersine, ötimide orbitofrontal hipoaktivasyon ve dorsolateral hiperaktivasyon olduğu da gösterilmiştir. Bu durum kullanılan testlerin zorluk derecelerindeki farklılıklarla ilişkili olabilir. İşlevsel bozukluğu olan beyin bölgeleri basit görevler sırasında normalden daha çok aktivite göstererek görevi başarıyor olabilir.
Bipolar bozuklukta bilişsel bulguları etkileyen faktörler
İki çalışma BP'da bilişsel bozukluk ve Herpes Simplex Virus tip I (HSV I) infeksiyonu arasında ilişki bulmuştur(Dickerson ve ark. 2004, Dickerson ve ark. 2006). BP'da silik nörolojik bulgular yürütücü işlev bozukluğuyla ilişkili bulunmuştur (Goswami ve ark. 2006). Bir çalışmada BP'da deksametazon supresyon testinde anormallik ve çalışan bellek testinde düşük performans arasında, kontrollerde gözükmeyen, ilişki saptanmıştır (Watson ve ark. 2006). Ayrıca, BP'da homosistein düzeyi ile bilişsel bozukluk arasında ilişki bulunmuştur (Dittmann ve ark. 2007).
Bipolar bozuklukta bilişsel belirtiler ve genetik
İki çalışmada BDNF polimorfizmi ve WKET performansı arasında ilişki bildirilmiştir (Rybakowski ve ark. 2004, Rybakowski ve ark. 2006). Bu çalışmaların sonuçlarına göre Val/Val BDNF genotipi taşıyan BP hastalar WKET testinde Val/Met genotipi taşıyanlardan daha başarılı olmuşlardır. Bir başka çalışmada, LIS1 genini ve trombosit aktive edici faktör ilişkili genleri içeren lissensefali kritik bölgesindeki (kromozom 17p) genetik varyasyon BP ve şizofrenide WKET'de perseveratif hata sayısı ile ilişkili bulunmuştur (Tabarres-Seisdedos ve ark. 2006). Dickerson ve ark. (2006), BP'da COMT Val158Met genotipini bilişsel bozukluk (özellikle öğrenme ve hatırlama) için risk faktörü olarak saptamışlardır. Szoke ve ark. (2006) ise COMT ve NET (norepinefrin transporter) ile yürütücü işlevler arasında bir ilişki bulmamışlardır. Yukarıda bahsedilen az sayıda çalışma, BP'da bazı genetik varyasyonlarla bilişsel bozukluk arasında ilişki bulduğu için ilginçtir. Ancak bu bulguların bipolar bozukluğun etiyolojisiyle ilişkisi tartışmalıdır. Beyin işlevlerinde ya da gelişiminde görev alan belki de yüzlerce genin bilişsel işlevleri, normallerde ve hastalarda, etkilemesi beklenen bir sonuçtur; ancak sadece bipolar bozukluğun bilişsel belirtileriyle özgül ilişki gösteren genetik varyasyonlar etiyolojiyi anlamak açısından bir anlam taşıyacaktır.
SONUÇ
BP'da bilişsel bulgular hem hastalığa genetik yatkınlıkla hem de hastalık süreciyle ilgili gözükmektedir. Bipolar bozuklugun alttipleri, ek tanılar ve bir ölçüde tedavide kullanılan ilaçlar bu hastalıkta görülen bilişsel işlev bozukluğunu etkileyen faktörler arasındadır. Bilişsel bulgular işlevselliği olumsuz etkilemektedirler. Bu açıdan, BP'da bilişsel bozukluğa yönelik tedavi yaklaşımlarını geliştirmek önemli bir hedef olmalıdır. Beyin görüntüleme çalışmaları frontal lob ve singulat korteks işlev bozukluğun BP bozuklukla ilişkili olabileceğini göstermektedir. İşlevsel görüntüleme çalışmalarında, hastalığın farklı dönemlerinde, farklı bilişsel yetilerle daha özgül olarak ilişkili olan görevlerin ve sosyal-emosyonel yetilerle ilişkili testlerin kullanılması bir sonraki aşama olmalıdır. Beynin işlevsel ve yapısal konnektivitesindeki değişiklerin bilişsel bozuklukla ilişkisi ortaya konmalıdır. Uzunlamasına izlem çalışmaları, akraba çalışmaları ve nöropsikolojik testlerin, beyin görüntüleme, genetik ve moleküler biyolojik yöntemlerle birlikte kullanılması hastalığın doğasını anlamamız için önem taşımaktadır.
KAYNAKLAR
Acherberger M, Linden M, Benkert O ve ark. (1999) Psychological distress and psychiatric disorders in primary health care patients in East and West germany 1 year after the fall of the Berlin wall. Soc Psychiat and Psychiat Epidemiol, 34: 195-201.
Aker T, Ayata B, Özeren M ve ark. (2002) Zorunlu iç göç: Ruhsal ve toplumsal sonuçları. Anadolu Psikiyatri Dergisi, 3(2):97-103.
Aker T (2006) 1999 Marmara Depremleri: Epidemiyolojik Bulgular ve Toplum Ruh Sağlığı Uygulamaları Üzerine Bir Gözden Geçirme. Türk Psikiyatri Dergisi, 17(3):204-212.
Alexander J (1966) The psychology of bitternes. Int J Psychoanal, 41: 514-520.
Amerikan Psikiyatri Birliği (1994) Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı, dördüncü baskı (DSM-IV) (Çev. ed.: E Köroğlu) Hekimler Yayın Birliği, Ankara, 1995.
Amiel-Lebrige F, Kovess V, Labarte S, Chevalier A (1995) Symptom distress and frequency of life events. Soc Psychiat and Psychiat Epidemiol, 33: 263-268.
Başoğlu M, Şalıcıoğlu E, Livanou M ve ark. (2001) A study of the validity of a screening instrument for traumatic stress in earthquarke survivors in Turkey. J Trauma Stress, 14:491-509.
Başoğlu M, Kılıç C, Şalcıoğlu E ve ark. (2004) Prevalence of Posttraumatic Stress Disorder and Comorbid Depression in Eartquarke Survivors in Turkey: An Epidemiological Study. J Trauma Stress, 17:133-141.
Baures MM (1996) Letting go bitternes and hate. J Humanistic Psychol, 36: 75-90.
Dünya Sağlık Örgütü (1992) ICD-10 Ruhsal ve Davranışsal Bozukluklar Sınıflandırılması. (Çev. ed.: MO Öztürk, B. Uluğ, Çev.: F. Çuhadaroğlu, İ. Kaplan, G. Özgen, MO Öztürk, M Rezaki, B Uluğ). Türkiye Sinir ve Ruh Sağlığı Derneği Yayını, Ankara, 1993.
Bronisch T, Hecht H (1989) Validity of adjustment disorder, comparison with major depression. J Affect Dis, 17:229-236.
Despland JN, Monod L, Ferrero F ve ark. (1995) Clinical relevance of adjusment disorder in DSM-III and DSM-IV. Compr Psychiat, 36:454-460.
Ekşi A (2002) Sığınmacı ve Göçmenlerde Psikopatoloji. Türk Psikiyatri Dergisi, 13(3):215-221.
Fabrega H, Mezzich JE, Mezzich AC ve ark. (1997) Adjusment disorder as a marginal or transitional illness category in DSM-III. Arc Gen Psychiat, 44:567-572.
Fava GA, Mangelli L, Ruin C ve ark. (2001) Assessment of psychological distress in the setting of medical diesease. Psychother Psychosom, 70: 171-175.
Fischer G, Riedesser P (1999) Lehrbuch der Psychotraumatologie. München. Reinhardt.
Grinberg L, Grinberg R (1999) Psychoanalytic perspectives on migration. Psycoanalyses and culture. A Kleinien perspective. Bell D (Ed). Tavistock Clinic Series, s. 154-170.
Hofmann A (2006) Psychotraumatologie?der Stand des Wissens und die Versorgungslage. Psychotherapie im Dialog, 4:351-357.
Karakaya I, Belma A, Coşkun A, Şişmanlar ŞG (2004) Marmara Depreminden Üç Buçuk Yıl Sonra Ergenlerde TSSB, Depresyon ve Anksiyete Belirtileri. Türk Psikiyatri Dergisi, 15(4):257-263.
Kaya B (2000) Travma Sonrası Stres Bozukluğunda Komorbidite. Psikiyatri Dünyası, 4:37-43.
Koch E (1995) Hintergründe ?gescheiterter? Migration. Psychologie und Pathologie der Migration. E Koch, M Özek, WM Pfeiffer (Ed.) Freiburg im Bresgau. Lambertus, s.101-110.
Linden M (2003) Posttraumatic Embitterment Disorder. Psychother Psychosom, 72: 195-202.
Linden M, Schippan B, Baumann K, Spielberg R (2004) Posttraumatische Verbitterungsstörung (PTED). Nervenarzt, 75: 51-57.
Maercker A (Ed) (2005) Therapie der posttraumatischen Belastungsstörungen, ikinci baskı. Berlin. Springer, s. 3-51.
O'Brian LS (Ed) (1998) Traumatic events and mental health. Cambridge Univ Press, Cambridge.
Pirhacova I (1997) Perceived social injustice and negative affective states. Studia Psycholog, 39: 133-136.
Regier DA, Boyd JA, Burke JD ve ark. (1988) One-month prevalence of mental disorders in the United States, Arch Gen Psychiat, 45:977-986.
Schippan B, Baumann K, Linden M ve ark. (2004) Weisheitstherapie ?kognitive Therapie der posttraumatischen Verbitterungsstörung. Verhaltenstherapie, 14: 284-293.
Schwarzer R, Jerusalem M (Ed) (1994) Gesellschaftlicher Umbruch als kritisches Lebensereignis. Psychosoziale Krisenbewältigung von Übersiedlern und Ostdeutschen. Weinheim. Juventa Verlag.
Simon GE (2000) Long-term prognosis of depression in primary care. Bull World Health Organ, 78:439-445.
Sır A, Bayram Y, Özkan M ve ark. (1998) Zorunlu iç göç yaşamış bir grupta Travma Sonrası Stres Bozukluğu üzerine ön çalışma. Türk Psikiyatri Dergisi, 9:173-180.
Sluzki CE (2001) Psychologische Phasen der Migration und Ihre Auswirkungen. T. Hegemann, R. Salman (Ed.) Transkulturelle Psychiatrie Berlin. Psychiatrie Verlag.
Snyder S, Strain JJ, Wolf D ve ark. (1990) Differantiating major depression from adjusment disorder with depressed mood in the medical setting. Gen Hosp Psychiat, 12:159-165.
Spurell MT, Mc Farlanen AC (1995) Life-events and psychiatric symptoms in a general psychiatry clinic. Ther role of intrusion and avoidence. Br J Med Psychol, 68: 333-340.
Van der Kolk BA, Mc Farlane AC, Weisaeth L (Ed) (1996) Traumatic Stress. New York, Guilford.
Weiss R (2005) Macht Migration krank? Seismo Verlag.
Yılmaz AT, Hasanoğlu A, Weiss M ve ark. (2000) Depression und Kultur. E Koch, R Schepker, S Taneli (Ed) Psychosoziale Versorgung in der Migrationsgesellschaft. Lambertus Verlag, Freiburg im Breisgau, s. 148-157.
Zemperl J, Frese M (1997) Arbeitslose: Selbstverwaltung überwindet die Lethargie. Psychol Heute, 24: 36-41 
