Veba
Dr. Ateş Kara
Veba etkeni olan Yersinia pestis’in dünyanın hemen hemen tüm bölgelerinde görülmesi, kültür ortamında kolaylıkla üretilebiliyor, hava yolu ile yani aerosol olarak yayılımının mümkün ve bunun sonucunda yüksek morbidite ve mortalitesi olan pnömomi formunda hastalığa neden olması biyolojik silah olarak kullanılan ajanlar listesinin başında yer almasına neden olmaktadır. İnsanların tamamında Y. pestis hastalık oluşturabilir, hastalığın geçirilmesi kısa süreli immünite yaratmaktadır. Ayrıca pnömoni formunda epidemiler sırasında sekonder yayılım, bir diğer ifade şekli ile insandan insana bulaşma ihtimali olması, biyolojik silah ajanı olarak seçiminde ön plana çıkmasının bir diğer nedenidir.
Amerika Birleşik Devletleri 1950 ve 1960’lı yıllarda Y. pestis ile saldırı amaçlı biyolojik silah olarak ilgilenmiş ve üretimini gerçekleştirmiştir. Ancak, ABD’de biyolojik saldırı silah programının 1970’lerin başında sonlandırılması ile bu yöndeki çalışmalarının durduğu bilinmektedir. Bununla birlikte, Eski Sovyetler Birliği’nde 10’dan fazla enstitüde, binlerce bilim adamı tarafından biyolojik silah amaçlı olarak veba üzerinde çalışıldığı, ayrıca biyolojik silah programı olan diğer ülkelerde de vebanın bu amaçla kullanıldığı bilinmektedir. İlk kez, İkinci Dünya Savaşı sırasında Japon Ordusu’nun 731. kısmı olarak bilinen grubu tarafından veba ile enfekte pirelerin Çin şehirlerinin üzerine ardarda defalarca atıldığı bilinmektedir. Ancak biyolojik silah olarak bu yaklaşımın ne kadar etkili olduğu hakkında net fikirler oluşmamıştır. Yalnız, daha kesin ve etkili olan mikroorganizmanın aerosol formuna dönüştürülmesinin ABD ve Sovyetler Birliği tarafından gerçekleştirildiği de bilinmektedir. Vebanın siviller açısından ciddi tehlike olarak algılanması ise 1995 yılında Ohio’da Y. pestis’i posta yolu ile yaymak üzere iken yakalanan Larry Wayne Harris’ten sonra olmuştur.
Biyolojik silahlar arasında değerlendirilen Y. pestis 50 kg olarak, normal iklim koşullarında havadan 500.000 kişinin yaşadığı yerleşim alanı üzerinde, 2 km’lik uçuşta bırakılacak olursa 10 km’lik alana yayılacak 55.000 kişinin ölümüne ve 100.000’den fazla kişinin de etkilenmesine neden olacaktır.
Yersinia pestis hareketli olmayan, Gram negatif basildir, ancak zaman zaman kokobasil olarak görülebilir ve genellikle mikroskopta çengelli iğne şeklinde bipolar yapıda izlenir. Laktozu fermente etmeyen, ureaz ve indol negatif olan Y. pestis Enterobacteriacceae ailesi içerisinde yer alır ve kanlı ve MacConkey agarında 28 0C’de yoğun olarak ürer. Mikroorganizma, suda, nemli toprakta ve hububat içerisinde haftalarca canlı kalabilir. Donma noktasına yakın sıcaklıklarda aylar hatta yıllarca canlılığını sürdürebilen Y. pestis, 55 0C’de ise 15 dakika içerisinde ölür. Ayrıca, kurumuş balgam, pire dışkısında ve ölü vücutlarında da bir süre canlılığını devam ettirir. Ancak güneş ışığına maruz kaldığında hızla canlılığını yitirir.
İnsanlarda veba, pireler veya kemiriciler ile ısırılma sonrasında, genellikle bulbonik form olarak adlandırılan ateş ve bölgesel lenf nodlarında şişlikler (bubo) şeklinde görülür. Tarih boyunca pandemilere neden olan veba ile ilgili ilk kayıt, 541 yılında Mısır’da başlayan ve kısa sürede tüm Avrupa’ya yayılan pandemiye aittir, bugünkü tahminlere göre Kuzey Afrika, Avrupa, Orta ve Güney Asya nüfusun %50-60’ı bu pandemide kaybedilmiştir. Vebanın asıl korku yarattığı ve kara ölüm olarak adlandırıldığı ikinci büyük pandemi, 1346’da başlamış ve Avrupa nüfusunun üçte birisini oluşturan 20 ila 30 milyon kişinin ölümüne neden olmuştur, yaklaşık 130 yıl sürdüğü düşünülen bu pandemi, köyden köye, şehirden şehire enfekte insanlar ve fareler aracılığı ile hızla yayılmıştır. Çin ve Hindistan’ı etkileyen üçüncü pandemi 1855’de, 12 milyondan fazla yöre insanının ölümüne neden olmuştur. Bugün için gelişen yaşam şartları, halk sağlığı uygulamaları ve antimikrobiyal tedavi olanakları vebanın neden olabileceği pandemi riskini ortadan kaldırırken, küçük ölçekli salgınlar dünya genelinde hala görülmeye devam etmektedir.
Veba, Avustralya dışında dünyanın pek çok bölgesinde görülen, kemiriciler ve bunlarda bulunan pirelerin zoonotik bir enfeksiyonudur. Farelerin yanı sıra yaban hayvanlarından yersincapları, bayırsıçanları ve diğer vahşi kemiricilerde de epizodik enfeksiyonlar şeklinde görülür. Son 50 yıl içerisinde, dünya genelinde her yıl ortalama 1700 veba vakası görüldüğü rapor edilmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde 1947-1996 yılları arasında 390 vakanın varlığı bildirilmiştir, bu vakaların %84’ü bubonik, %13’ü septik ve %2’si pnömoni şeklindedir. Doğal yollardan gelişen veba vakalarında, enfekte fareleri ısırarak Y. pestis’i alan pirelerin binlere varan oranlarda mikroorganizmayı insanların cildine inoküle etmeleri önemli rol oynar. Bakteri kütanöz lenfatikler aracılığıyla bölgesel lenf nodlarına ulaşır. Fagositler tarafından engalfe edilen Y. pestis, hücre içi öldürme mekanizmalarına direnç gösterir ve hızla çoğalarak, lenf nodlarında yıkıma ve nekroza yol açarak bakteremiye, sepsise, endotoksemiye ve hızla şoka neden olur. Dissemine intravasküler koagülopati ve komaya da neden olabilen Y. pestis, enfekte pireler tarafından ısırılmayı takiben 2-8 gün içerisinde klinik bulgulara neden olur. Genellikle ani gelişen ateş, titreme ve halsizliği takiben lenf nodu şişliği ve hassasiyeti gelişir. Lenf nodu şişliğinin gelişimi genellikle sistemik bulguları bir gün kadar sonradan takip eder. Sıklıkla oldukça ağrılı olan nenf nodları 1-10 cm boyutlarına ulaşabilir, fluktuasyon vermez ve yüzeyi genellikle hiperemiktir, ingiunal, servikal ve aksiller bölgede gelişir ve zaman zaman ağrı nedeni ile kişinin hareketlerini kısıtlayabilir. Ancak hastaların bir kısmında nadir olmakla birlikte lenf nodlarında fluktuasyon ve süpürasyon, ısırılma yerinde püstül veya ülser gelişebilir. Pireler tarafından ısırılan hastaların küçük bir kısmında Y. pestis sepsisi, bubonik form görülmeden gelişebilir ve primer sepsis olarak adlandırılır. Sepsis esas olarak bubonik form sonrasında görülür. Septisemik veba, dissemine intravasküler koagülapatiye, küçük damarlarda nekroza, purpurik cilt lezyonlarına ve akral bölgelerde gangrene neden olabilir. Hastaların yaklaşık %10’luk kısmında bubonik veya septik vebayı takiben pnömonik veba gelişebilir, hematolojik yolla basillerin akciğere ulaşması ile gelişen bu klinik tablo sekonder pnömonik veba olarak adlandırılır. Çok nadir olmakla birlikte Y. pestis’in inhalasyon yolu ile alınması ile primer pnömonik veba da gelişebilir. İnhalasyon ile basil alındığı için primer pnömonik veba’da gastrointestinal semptomlar; bulantı, kusma, karın ağrısı ve ishal şeklinde ön plandadır. Vebanın diğer çok nadir olan klinik formları, menenjit ve farenjit şeklinde olabilir, menenjit basilin hematojen yolla meningslere ulaşması ile gelişirken, farenjit inhalasyon veya oral yolla alımı takiben gelişir ve sıklıkla servikal lenf adenopati gelişimi eşlik eder.
Yersinia pestis’in biyolojik silah şeklinde kullanılması durumunda, olası temas inhalasyon yolu ile olacaktır ve bulgular hastalığın doğal formundan ve klinik seyrinden farklı gelişecektir. Pnömonik veba salgını şeklinde ortaya çıkacağı düşünülen biyolojik saldırı durumunda, ilk klinik bulgular diğer ciddi solunum yolu enfeksiyonlarına benzer. Semptomlar temastan 1 ila 6, sıklıkla 2-4 gün sonra gelişir ve semptomların çıkışını takiben hızla mortalite görülür. Vebanın görülmediği coğrafyalarda hastalığın tespit edilmesi, risk grubunda yer almayan kişilerde hastalığın tespiti ve aniden artan vaka sayısı vebanın biyolojik silah olarak kullanıldığının göstergesi olarak kabul edilir. Ayrıca doğal veba vakalarından önce görülen farelerdeki ölümler olmadan insan vakalarının tespit edilmesi de biyolojik saldırı işareti olarak değerlendirilebilir. İlk semptomlar ateş, solunum sıkıntısı ve öksürük şeklinde olur. Nadiren balgam klinik tabloya eşlik edebilir, balgam kanlı, köpüklü ve seyrek olarak da pürülan olabilir. Gelişebilecek gastrointestinal semptomlar bulantı, kusma, karın ağrısı ve ishal şeklinde olabilir. Gelişen pnömoni, sekonder veba pnömonisinden veya hızla gelişen ciddi diğer pnömonilerden farklı değildir. Biyolojik saldırı sonrasında gelişen inhalasyon pnömonisinde genellikle lenf adenopati görülmez, ancak nadiren servikal bubolar gelişebilir. Histopatolojik incelemede belirgin lobüler eksüda gelişimi ve basiller birikim tespit edilir. Laboratuar incelemelerinde, lökositoz ve toksik granülasyon, transaminazlarda artış, azotemi ve multi-organ yetmezliğinin diğer bulguları tespit edilir. Ancak tespit edilen laboratuar verileri sepsis veya sistemik inflamatuar sendromununda görülebilen özgün olmayan bulgulardır.
Vebanın, özellikle pnömoni formunun nadir görülüyor olması, hastalığın tanı almasının önündeki en önemli engeldir, bu nedenle hızlı progresyon gösteren lenfadenopati gelişiminin eşlik ettiği vakalarda veba olasılığının düşünülmesi tanıya olanak sağlar. Ayrıca, kısa süre içerisinde birkaç vakanın görülmesi ortak bir kaynağı veya biyolojik saldırı olasılığını akla getirmelidir. Bugün için hava yolu, inhalasyon şeklinde yapılabilecek biyolojik silah saldırılarını tespit edebilecek, erken uyarı sistemleri veba için mevcut değildir. Olası durumlarda, kısa süre içerisinde ateş, solunum sıkıntısı, öksürük, göğüs ağrısı, septik seyir gösteren birkaç vakanın ardarda görülmesi, veba veya şarbon ile biyolojik saldırıyı düşündürür. Böyle bir durumda kanlı balgam varlığı da veba olasılığını artırır. Vebanın erken tanısı için kullanılabilecek hızlı bir laboratuar yöntemi rutin kullanıma sunulmuş değildir. Antijen tespit yöntemleri, IgM enzim immünassay tayini, immun boyama yöntemleri ve polimeraz zincir reaksiyonu ile düşünülen tanının desteklenmesi sağlanabilir ancak bu yöntemler rutin kullanıma sunulmuş değildir. Klasik olarak kullanılan pasif hemaglütünasyon antikor testi ise ancak, retrospektif olarak titrasyonda artışın gösterilmesi ile, hastalığın klinik bulguları geliştikten birkaç hafta sonra oluşan antikorların tespiti ile tanıyı destekler. Mikrobiyolojik olarak, balgam veya daha nadiren kanda Gram boyama ile Gram negatif basil veya kokobasil tanı koydurucu olur. Wright, Giemsa veya Wayson boyama yöntemleri ile bipolar boyanmanın gösterilmesi tanıyı destekler. Bubonların varlığında, buradan aspirasyon yapılması ile elde edilen örneğin kültür ve mikrobiyolojik boyamaları ile tanı desteklenebilir, yeterli klinik örneğin alınamayacağı durumlarda, 1-2 ml serum fizyolojik ile yıkama yapılarak örnek alınabilir. Kan, balgam veya bubondan alınan klinik örneklerden kültür yapılması ile 24-48 saatlik etüv sonrasında Y. pestis identifiye edilebilir. Ayrıca sekonder veya primer septisemi vakalarında kan kültüründe de mikroorganizmanın izole edilme şansı vardır. Ancak özellikle otomize sistemlerin kullanıldığı laboratuarlarda identifikasyon 6. güne kadar uzayabilir. Diğer rutin laboratuar incelemelerinde, özgün olmayan polimorfonükleer lökositlerin hakim olduğu, beyaz küre yülsekliği, hafif dissemine intravasküler koagülopati bulgusu olarak değerlendirilebilecek fibrin yıkım ürünlerinin yüksekliği ve multi organ yetmezliğinine bağlı AST, ALT, biluribin, BUN ve kreatin yükseklikleri tespit edilebilir.
Yersinia pestis’e karşı geliştirilmiş, 1946 ile 1998 yılları arasında kullanılmış olan formaldehid ile inaktive aşı klasik vebanın önlenmesinde etkili olarak düşünülürken, primer pnömoni veya biyolojik silah olarak kullanılan Y. pestis sonrasında gelişebilecek pnömoni veya sepsisi önlemede etkisizdir. Rutin kullanımda olmayan bu aşı, ABD’de 1998 yılının Kasım ayında üretimden de kaldırılmıştır. Yine ABD’de bu aşı teorik olarak yüksek risk altındaki kişilere önerilmekteydi, risk altındaki grup içerisinde; endemik yörelerde görev alabilecek askeri personel, Y. pestis ile çalışan laboratuar personeli sayılmaktadır. Primer pnömoniye karşı etkili olabilecek aşı üzerinde çalışmalarda devam etmektedir. ABD Ordusu medikal bölümü tarafından üzerinde çalışılan F1-V (füsyon proteini) antijenine yönelik aşı, fareleri bir yıl boyunca inhalasyonla karşılaşma durumunda hastalıktan korumaktadır. Bugün aşı ile ilgili çalışmalarda, bir sonraki basamak olan primatlar üzerindeki denemelerin yapıldığı bilinmektedir.
Vebanın kabul görmüş klasik tedavisi, streptomisindir. Streptomisinin hastalığın erken dönemlerinde kullanılması vebaya bağlı genel mortaliteyi %5-14 oranlarına indirmektedir. Tedavi almayan vakalarda bubonik vebada mortalite %60 civarında, pnömonik vebada ise %100’e yakındır. Streptomisinin alternatifi olarak gentamisin tedavide önerilmektedir. İnvitro ve deney hayvanlarında yapılan çalışmalar gentamisinin Y. pestis’e karşı streptomisinden daha etkili olduğunu göstermektedir. Ayrıca gentamisinin daha uygun maliyetli olması, tedavide ön plana çıkmasını sağlamaktadır. Tetrasiklin ve doksisiklin tedavi ve profilakside kullanılmaktadır. İnvitro çalışmalarda, bu iki antimikrobiyal ajan aminoglikozitlerle eşit etkinlik göstermektedir. Ancak Madagaskar’da izole edilen Y. pesitis izolatlarının %13’ü tetrasiklin ve doksisiline dirençlidir. Özellikle bu iki ajanın oral olarak kullanılabiliyor olması bilhassa, biyolojik saldırı durumunda çok sayıda kişinin etkileneceği düşünüldüğünde oral kullanım olanağı olan ilaçlar avantajlı olmaktadır. Böyle durumlarda doksisiklin, gıda alımından etkilenmemesi, oral biyoyararlanımının tetrasikline göre daha üstün olması avantaj sağlamaktadır. Florokinolon grubu antimikrobiyal ajanların Y. pestis’e karşı aminoglikozitlerden daha etkili olduğu laboratuar koşullarında gösterilmiştir. Ancak insanlarda klinik kullanım ile etkinliği kesin olarak kanıtlanmış değildir. Vebanın etken olduğu menenjit vakalarında tarihsel olarak kloramfenikol ile tedavi kabul görmüş yaklaşımdır. Ayrıca klasik veba vakalarında sulfanamidler Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen antimikrobiyal ajanlardır. Bugün için rifampin, aztronam, seftazidim ve sefazolinin vebaya karşı etkili olmadığı bilinmektedir, bu nedenle kullanılmamalıdır. Biyolojik silah olarak kullanılması söz konusu olan Y. pestis’in genetik mühendislik yöntemleri ile çoklu direnç paterni gösterir şekle getirilmesinin de söz konusu olduğu akılda tutulmalıdır. Sonuç olarak tercih edilen tedavi, parenteral streptomisin, gentamisin kullanımı olmalıdır (Tablo I). Ancak oral tedavi kullanımının zorunlu olduğu durumlarda doksisiklin, tetrasiklin veya kinolonlar tercih edilmelidir (Tablo I). Çocuklarda olası veba vakalarında tedavi seçeneği streptomisin veya gentamisindir. Küçük çocuklarda parenteral aminoglikozitlerin kullanılamayacağı durumlarda kinolonlar gibi diğer antimikrobiyal ajanların olası riskleri ile hastalığın taşıyacağı riskler değerlendirilerek karar verilmelidir. Sekiz yaşından büyük olan çocuklarda tetrasiklin ve doksisiklin güvenle kullanılabilirken, 8 yaşından küçük olan çocuklarda tetrasiklin kullanımı dişlerde renk değişikliğine ve iskelet gelişim problemlerine neden olabilir. Kloramfenikol çocuklarda düşük hematolojik yan etkileri dışında güvenle kullanılabilir, ancak iki yaşından küçük olan çocuklarda gri bebek sendromuna neden olabileceği de akılda tutulmalıdır. Son yıllarda kistik fibrozisli ve ciddi enfeksiyonlarda oldukça yaygın kullanılmaya başlayan kinolonlar da gerekli durumlarda kullanılabilir. Gebelerde aminoglikozitler tercih edilen tedavi yaklaşımlarıdır. Ancak streptomisin ile ilgili olarak fetal karşılaşma sonrasında sağırlık tarif edildiği için gentamisin tercih edilen antimikrobiyal ajan olmalıdır. Tetrasiklin ile ilişkili olarak da fetal karşılaşmanın iskelet gelişim problemlerine neden olduğu, anne adaylarında daha ziyade parenteral formunda olmak üzere oral formunda da karaciğer toksisitesi olabileceği bilinmektedir. Bu nedenle gebelerde ilk tercih edilen ajan gentamisin olmalı ancak gentamisine ulaşma problemi olduğunda doksisiklin tercih edilen ajan olmalıdır. Emziren anne ve bebeklerinde aynı antimikrobiyal ajan kullanılarak tedavi planlaması yapılmalıdır, tercih edilecek ilk ajan gentamisin, alternatifi doksisiklin olmalıdır, ayrıca kinolonlarda tedavide alternatif ajanlar içerisinde yer alabilir. Çeşitli nedenlerle immünyetmezliği olan çocuklarda tedavi seçenekleri üzerinde yeterli klinik çalışmalar olmadığı için, tedavi immünkompetan çocuklarda olduğu şekilde planlanmalıdır.
Olası temas sonrasında profilaksi yaklaşımında, ateşi, öksürüğü gelişen herkese parenteral antimikrobiyal tedavi başlanmalıdır. Süt çocuklarında tak**** gelişimi de ip uçu olarak kabul edilmelidir.
İnhalasyon sonrasında pnömonik veba gelişmiş kişilerle temas etmiş olan asemptomatik, ev halkı veya gerek hastane ortamında gerekse diğer ortamlarda yakın teması olan kişilere yedi gün süre ile temas sonrası profilaktik antimikrobiyal tedavi verilmeli ve ateş, öksürük, solunum sıkıntısı yönünden de yakın takipleri yapılmalıdır. Veba için yakın temas hasta ile iki metreden daha yakın mesafede bulunma şeklinde tanımlanmaktadır. Temas sonrası profilaksi amacıyla; tetrasiklin, doksisiklin, sulfanamidler ve kloramfenikol kullanılabilir ancak kinolonların kullanım kolaylıkları ve etkinlikleri de avantaj sağlamaktadır. Profilaksi amacıyla kullanılacak antimikrobiyal ajan seçiminde ilk tercih doksisiklin şeklindedir. Profilaksi alırken ateşi ve öksürüğü gelişen kişilere parenteral tedavi verilmelidir.
İzolasyon kuralları olarak solunum yolu ile bulaş ihtimali olduğu için solunum yolu izolasyon kurallarının, standart (eldiven, önlük, göz koruyucu gözlük gibi) izolasyon yöntemlerinin de uygulanması gereklidir. Cerrahi maske kullanımının bulaş riskini önlemede yeterli olduğu literatürde gösterilmiştir. Bu çerçevede, hastalığın geliştiği kişilerle yakın temasta bulunan antimikrobiyal profilaksi başlanan kişilerin 48 saat süre ile cerrahi maske takmaları hastalığın yayılımının önlenmesinde etkili olacaktır. Yine de pnömonik veba gelişmiş hastalarla antimikrobiyal tedavinin 48. saatine kadar gereksiz temastan kaçınılması önerilmektedir. Yeterli oda sayısının bulunmadığı durumlarda pnömonik vebalı hastalar aynı odalarda izlenebilir. Hastanın taburculuğundan sonra odanın temizliği için standart yöntemler yeterlidir. Hastaların herhangi bir nedenle hastane içinde transportları gerektiğinde hastaların cerrahi maske takmaları uygun olacaktır. Ölümü takiben defin işleminde belediye kurallarına göre hareket edilmeli, otopsi yapılacaksa dokuların havaya karışmasını kolaylaştıracak, kemik kesici veya delici aletlerin kullanılmamasına dikkat edilmelidir.
Yersinia pestis, spor oluşturmadığı için dış ortam şartlarına çok dayanıklı değildir. Güneş ışığına ve ısıya karşı da oldukça duyarlı olduğu için konak dışında uzun süre varlığını devam ettiremez.
Sonuç olarak, olası biyolojik tehditlerde beklenmeyen sayıda pnömoni, solunum sıkıntısı gelişen vakalarla karşılaşıldığında Y. pestis’in kullanılmış olabileceği akla gelmeli ve tedavinin ve profilaksinin en erken dönemde başlanması sağlanmalıdır.
