Kolesterol Metabolizması

• Kolesterol oldukça önemli bir biyolojik moleküldür.
• Membran yapısında önemli rol oynar.
• Steroid hormonların ve safra asitlerinin sentezinde öncül maddedir.
• Diyet kolesterolu ve de novo sentezlenen kolesterol her ikisi de dolaşımda lipoprotein partiküller ile taşınır.
• Hücrelerde kolesteril esterleri şeklinde depolanır.
• Kolesterolun sentezi ve kullanımı sıra dahilinde çok sıkı düzenlenir ki bu şekilde aşırı birikimi ve bedende anormal depolanması önlenir.
• Kolesterolun ve kolesterolden zengin lipoproteinlerin damar çeperinde anormal depolanması klinik önemlidir.
• Birikim atherosclerosis olarak bilinir koroner arter hastalıklarını ifade eder.

Kolesterol Biyosentezi

Kolesterol beş aşamalı bir reaksiyonla asetil~CoA’dan sentezlenir

Kolesterol membranların bir üyesi olup aynı zamanda steroidlerin ve safra tuzlarının ön maddesidir.

Biyosentez karaciğerde (günlük üretimin yaklaşık %10’u) ve bağırsaklarda olur (yaklaşık %15).

• Kolesterol sentezi sitoplazma ve mikrozomlarda olur asetil-CoA’nın iki-karbonlu asetat grubu kullanılır.

Olaylar 5 temel aşamayı kapsar:
1. Asetil-KoA’lar 3-hidroksi-3-metil glutaril-CoA (HMG-CoA)’ya çevrilir
2. HMG-CoA mevalonata çevrilir.
3. Mevalonat izopren esaslı moleküle izopentenil pirofosfata (IPP) çevrilir,
4. IPP squalene çevrilir
5. Squalen kolesterole çevrilir.

Kolesterol sentezinin Düzenlenmesi

• Normal sağlıklı bir yetişkin günde yaklaşık 1 g kolesterol sentezler, ve günde yaklaşık 0,3 g tüketir. Kolesterolun vücutta sabit düzeyi 150 - 200 mg/dL primer olarak de novo sentez düzeyiyle kontrol edilir.
• Kolesterol sentezinin hızı diyetle alınan kolesterol miktarıyla düzenlenir. Diyet ve sentezden gelen kolesterol membran yapımında ve steroid hormonların ve safra asitlerinin yapımında kullanılır. Kolesterolun en büyük kısmı safra asitleri sentezinde kullanılır.
• Kolesterolun hücresel kaynağı üç mekanizma düzeyi ile sağlanır:

1. HMGR aktivitesi ve düzeylerinin regülasyonu
2. Hücre içi serbest kolesterol fazlasının regülasyonu (akil-KoA:kolesterol akiltransferaz, ACAT aktivitesinden gelen)
3. Plazma kolesterol düzeylerinin LDL reseptör-aracılı alım ve HDL-aracılı zıt transport yoluyla regülasyonu.

• HMGR aktivitesinin regülasyonu kolesterol biyosentezinin kontrol düzeyi için esastır. Enzim dört mekanizma tarafından kontrol edilir:

1. feed-back inhibisyon
2. gen basımının kontrolu,
3. enzim yıkımlanması hızı
4. fosforilasyon-defosforilasyon.

İlk üç kontrol mekanizması bizzat kolesterol tarafından yürütülür. Kolesterol HMGR’nin bir feed-back inhibitorü olarak etkir. Sonuncusu HMGR’ın kolesterol-uyarıcı poliubiquitinasyon ve onun proteozomda yıkımlanması (proteolitik yıkımlanma).

• HMGR nin regülasyonu; fosforilasyon ve defosforilasyonun bir sonucu olarak görülen kovalan modifikasyon. Enzim modifiye formda daha çok aktiftir.
• HMGR; AMP-aktive protein kinaz, AMPK ile fosforile olabilir.
• AMPRK bizzat kendisi fosforilasyonla aktive olabilir. AMPK nın fosforilasyonu AMPK kinaz ile katalizlenir.

HMGR aktivitesi ek olarak cAMP sinyal geçidi ile kontrol edilir. cAMP artışı cAMP-bağımlı protein kinaz, PKA aktivitesini açıklar.

• cAMP nin hücreiçi düzeyi hormonal uyarı ile regüle edilir, regulation kolesterol biyosentezinin regülasyonu hormonal kontrol edilir. Insulin cAMP düşüşünü izah eder, ki o dönüşte kolesterol sentezini aktive eder. Alternatif olarak, glukagon ve epinefrin kolesterol sentezini inhibe eder.
• HMGR activitesi üzerinde insulinin uyarıcı ve glukagonun inhibe edici etkisi bu hormonların diğer metabolik geçitlerdeki görevleri üzerine oturur.
• HMGR aktivitesinin uzun süreli kontrolu primer olarak enzimin sentezi ve yıkımının kontrolu esasına dayanır. Kolesterol düzeyi yükseldiğinde HMGR genin basımı düzeyini düşürür. Tersine, düşük kolesterol düzeyleri genin basımını aktive eder. Insulin şu halde HMGR sentezini artırmak suretiyle kolesterol metabolizmasını uzun vadeli düzenler.

Serum kolesterolü düşürücü Stratejiler

1. Düşük kolesterol diyet.
2. Artmış eliminasyon (anyon değiştirici reçinelerin alımı).
3. HMG-CoA redüktaz için yarışmalı inhibitörler.

HMG-CoA redüktaz için kompetitif inhibitörler hiperkolesterolemi sağaltımında kullanılmaktadır.