Rikets (RAŞİTİZM)

Latince'de bükülme, eğilme anlamına gelen “Rhachitis” kelimesinden geldiği sanılmaktadır. Çocuklarda görülen kemik hastalıklarından ilk söz edenler Efesli Soranus (98-138) ve BergamalI Galen (130-200) dir. Vitamin D ile ilişkili klinik, ilk olarak 17. yüzyılda Glisson tarafından tanımlanmıştır (16). 1918 yılında ise Mellanby Rikets'in balık yağı kullanımı ile önlenebileceğini gösterdi. 1822 yılında Polonya'lı bir doktor olan Snadecki, Rikets'li olan çocuklarını şehir dışına götürüp orada uzun süre açık havada bırakmalarını önermesi, dolayısı ile Rikets'in önlenmesi ve tedavisinde güneş ışığının etkinliğini ilk kez vurgulamış oldu.
Farklı Rikets tipleri tanımlanmış olmakla birlikte, Rikets denildiğinde çoğunlukla D vitamini eksikliğine bağlı olan akla gelmektedir.

Rikets büyüyen organizmanın hastalığı olup, osteomalasi olaya eşlik eder. Gebeliğin son trimesterinde plasentadan D vitamini geçmesi nedeniyle yaşamın ilk aylarında görülen Rikets genellikle maternal D vitamin deposu yetersiz olgularda görülür. Maternal 25-hidroksi-vitamin D < 8 ng/ml olan anneler en riskli grubu oluşturur.

Sıklık

D vitamini sentezi cilt rengi, güneş ışınlarının yeryüzüne geliş açısı, giyinme tarzı gibi faktörlerden etkilendiği için, Rikets görülme oranlarının bölgelere göre farklılık göstermesi olağandır. Nutriyonel Rikets en sık 4 ay-3 yaş arasında görülür. Ülkemizde nutrisyonel Rikets sıklığı %1.6-19 arasında bildirilmiştir (18).

Patogenez

D vitamini yetersizliğinin başlangıcı ile Rikets gelişimi arasında her çocuğa göre değişen bir süre bulunur ve klasik olarak bilinen Rikets evrelerine göre değişen klinik ve biyokimyasal bulgular ortaya çıkar. Önce 25-hidroksivitamin D düzeyi ve buna paralel olarak intestinal kalsiyum ve fosfor emilimi azalır. İntestinal emilimin azalması ile birlikte epifizyal kıkırdağın mineralizasyonu yetersizleşmeye başlar ve serum kalsiyum dengesinin korunması güçleşir (Evre I Rikets). 25-hidroksivitamin D düzeyindeki azalma belli bir eşik değerden sonra kalsiyum düşüklüğünü paratiroid hormon (PTH) salgısını artırarak kompanse etmeye çalışılır (Evre II Rikets). PTH'nın artması serum fosfor düzeyinin düşüşünü hızlandırır. Kemiklerden kalsiyum mobilize edilirken epifizyal kıkırdak daha az mineralize olmakta ve kemiğin diğer bölgelerinde mineral içeriği de azalmaktadır. Bu süreç ilerlerken klinik ve biyokimyasal bulgular belirginleşmekte ve bir süre sonra PTH ve 1.25-dihidroksivitamin D etkisine rağmen serum kalsiyum dengesi de korunamaz hale gelmektedir (Evre III Rikets). D vitamini yetersiz olan bir çocukta Rikets bulgularının gelişimi ve kalsiyum dengesini sağlayan kompansasyon süreci farklılık göstermekle birlikte, özellikle erken bebeklik döneminde PTH cevabının güçsüz ve kemiklerin kalsiyum rezervinin yetersiz olması nedeniyle daha sık hipokalsemi görülür. Adolesan ve ileri yaşlarda ise ancak ağır ve uzun süreli D vitamini yetersizliklerinde hipokalsemiye rastlanır.

Klinik

Rikets büyüyen organizmanın hastalığı olduğundan hangi yaşta ortaya çıkarsa o yaşlarda hızlı büyüyen kemiklere ait deformiteler ve klinik bulgular daha belirgindir. Bu nedenle malnutrisyon, hipotiroidizm gibi durumlarda büyüme hızı azalmış olacağından klinik bulgular belirsiz olabilir. Rikets'e ait klinik bulguları kemik dokuya ait olanlar veya olmayanlar olmak üzere sınıflamak mümkündür. Bu nedenle Rikets düşünülen olgularda sistemik muayene yapılmalıdır.

Kemik dokuya ait fizik muayene bulguları

Kraniyotabes (>2-3 ay), fontanel kapanmasında gecikme, el-bilek kemiklerinde genişleme, kostokondral bileşkede genişleme (raşitik rozary), diş çıkarmada gecikme, dişlerde çürüme, enemal hipoplazi, "O" veya "X" bacak, kifoz, Harrison oluğu, daha çok yeşil ağaç kırıkları olmak üzere kostal veya alt ekstremite kırıkları, ekstremite ağrıları ve doğumda problem yaratabilecek pelvik darlıklar, güvercin göğsü, kaput quadratum, frontal bossing, Brown tümör sayılabilir.

Kemik doku dışındaki fizik muayene bulguları.

Hipokalsemik konvulziyon, hipotoni, kabızlık, proksimal miyopati, kalp yetmezliği, anemi, kardiyomiyopati, pansitopeni, büyüme geriliği ve boy kısalığı sayılabilir.
Hastalar genellikle hipokalseminin yol açtığı şikayetlerle başvururlar. Orbak ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada, iki farklı merkezden 42 vakanın, 33'ü (%78.7) konvülsiyon, 7'si (%16.7) ise solunum sistemi şikayetleri ile başvurduğu görülmüştür.
Najada ve arkadaşları, yaş ortalamaları 8 ay olan 443 Rikets'li vakadaki en sık 3 bulguyu raşitik rozary (%93), el bilek mesafesinde genişlik (%55) ve kraniotabes (%42) olarak bildirmişlerdir. Thacher ve arkadaşları 736 (>i8ay) Rikets'li vakadan oluşan bir seride Rikets'in fizik muayene bulguları arasında el bileklerinde genişleme ve raşitik rozary'lerin en duyarlı fizik muayene bulgu kombinasyonu olduğunu belirtmişlerdir.
Diğer yandan Rikets'in en klasik bulgularından olan kraniotabesin ilk 3 ayda fizyolojik olduğu ve ilk 6 ayda yalnızca kraniotabes pozitifliğine göre Rikets tanısı konularak D vitamini tedavisi verilmesinin sakıncalı olabileceği unutulmamalıdır. Yine, erken bebeklik döneminde klinik muayene ile her zaman Rikets tanısı koymak olası değildir. Fizik muayenenin 0-6 aylık grupta kesin Rikets tanısı için pozitif prediktif değeri %60.9, negatif prediktif değeri %74.6 olarak saptanmıştır. Bu nedenle özelikle erken bebeklik döneminde sadece fizik muayene bulgularına göre Rikets tanısı koymak yanıltıcı olabilir.

Laboratuar

Nutrisyonel Rikets'de temel olarak 25-hidroksivitamin D düzeyi düşük bulunur. Normal serum 25-hidroksi- vitamin D düzeyi serum PTH düzeyi ile yakından ilişkilidir. Serum PTH düzeyinde plato değerler oluşturan 25- hidroksivitamin D konsantrasyonu normal vitamin D düzeyi olarak kabul edilmektedir. Buna göre 25-hidroksivitamin D konsantrasyonu ortalama 30-40 ng/ml (75-100 nmol/L) olarak bildirilmektedir. Vitamin D eksikliğine bağlı Rikets'de vitamin D yetersizliği/eksikliği ve klinik ve radyolojik bulguların oluşumuna kadar bireyden bireye değişen belirli bir sürenin geçmesi gerekir. Subklinik Rikets'den aşikar Rikets'e kadar geçen bu sürede hipo-normo-hipokalsemi, PTH yüksekliği, normo/hipofosfatemi, alkalen fosfataz (ALP) yüksekliği, düşük-normal-yüksek 1.25-dihidroksivitamin D düzeyleri saptanabilir (Evre I-III Rikets). Vitamin D eksikliğine bağlı Riketsli vakaların %60'ında hipokalsemi mevcut iken ALP tüm olgularda yüksektir. Bununla birlikte, özellikle ALP düzeyleri değerlendirilirken çalışılan laboratuarın referans değerleri kullanılmalı ve ölçümü etkileyebilecek malnutrisyon gibi hastalıklar dikkate alınmalıdır. Özellikle, evre III nutrisyonel riketsli vakalarda kalsiyum, fosfor düzeyleri düşük, ALP düzeyleri yüksektir.

Radyolojik bulgular

Radyolojik bulgular infantlarda en erken distal ulna bölgesinde daha büyük çocuklarda diz bölgesindeki kemiklerin alt ve üst metafizlerinde belirgindir. Başlangıçta kalsifiye olmamış kıkırdağın epifiz ve metafiz arasında birikmesine bağlı olarak "radyolusent" bir hat görülür. Klasik vakalarda metafizde genişleme, metafizyel sınırda düzensizlik, fırçalaşma, çanaklaşma ve genel osteopeni durumu tipik radyolojik bulgulardır. Diğer yandan erken bebeklik dönemi ve adolesan döneminde radyolojik bulgular silik olabilmektedir. Yine Rikets'li vakalarda genel bir osteopeni sonucunda kortekste incelmeye bağlı uzun kemiklerde eğilmeler, kırıklar, kostokondral bileşkelerde genişlemeler (raşitik rozary) radyolojik olarak görüntülenebilir. Tedavi sonrasında ilk 3-4 hafta içerisinde iyileşmekte olan raşitizmin radyolojik belirtisi olarak metafizyel uçlarda kalsifikasyon hattı radyolojik olarak saptanabilir.

Tedavi

Tedavide temel amaç, klinik, biyokimyasal ve radyolojik bulguların düzeltilmesi ve vitamin D depolarının yerine konmasıdır. Bu amaca yönelik olarak tedavide aktif olmayan D vitamini (koleergokalsiferol) kullanılmaktadır. Genel olarak iki tedavi metodu tercih edilmektedir.

1. Düşük dozda uzun süreli vitamin D tedavisi: Bu tedavide vitamin D dozu ve süresi konusunda farklı görüşler olmakla birlikte 4-6 hafta süre ile 2000-5000 U/gün dozunda vitamin D uygulanır. Bu tedavide kalsiyum ve fosfor 6-10 günde düzelmekte, PTH'ın normalizasyonu ise 1-2 ay içinde olmaktadır. Rikets'de hastalığın şiddetine göre serum ALP düzeylerinin normalleşmesi ve Rikets'e ait radyolojik bulguların düzelmesi 3-6 aylık bir süre alabilmektedir.

2 Stoss tedavisi: Bu tedavide 150-600 000 dozundaki D vitaminin tek veya bölünmüş dozlarda oral veya pa- renteral olarak verilir. 600 000 ünite vitamin D uygulamasının bazı infantil raşitizmli olgularda hiperkalsemiye neden olduğu gösterilmiştir. Birçok çalışmada 150-300 000 ünite D vitamini uygulamasının etkin ve emin bir tedavi metodu olduğu bildirilmektedir. Yine son olarak yapılan bir çalışmada malnutrisyonu olan Rikets'li vakalarda tek doz 300 000 ünite D vitamininin intramüsküler verilmesi etkin bulunmuştur. Bu tedavi ile klinik cevap süratli olup, biyokimyasal düzelme birkaç gün, radyolojik düzelme 10-15 günde sağlanmaktadır. Farklı görüşler bildirilmekle birlikte her iki tedavi modelinde de hipokalsemiye ait klinik bulgular olmasa da 1-2 hafta süre ile kalsiyum tedavisi verilmesi bazı yazarlar tarafından önerilmektedir.
Her iki tedaviden sonra fizyolojik dozda D vitamini almaya devam etmesi önerilmektedir.

D Vitamini Intoksikasyonu

tntoksikasyon durumu genellikle yanlış olarak Rikets tanısı konulan ve gereksiz olarak bir defada 100 000 ünitenin üzerinde D vitamini tedavisi uygulanan vakalarda ortaya çıkmaktadır. Aşırı dozda D vitamini alimini takiben 1-3 ay içerisinde hipotoni, irritabilite, konstipasyon, polidipsi, poliüri ve solukluk gibi hiperkalsemiye sekonder bulgular ortaya çıkar. D vitamini yağ dokusunda depolandığından hiperkasemi uzun süreli olabilir. 25- hidroksivitamin D düzeyi artmış, 1.25-dihidroksivitamin D düzeyi ise normal, hafif yüksek veya düşük bulunabilir (30). D vitamini intoksikasyonunda proteinüri görülebilir. Nefrokalsinozis (perimedüller), metastatik kalsifikasyonlar görülür. Tedavi hiperkalseminin ciddiyetine göre, D vitaminin aliminin durdurulması, hidrasyonun sağlanması, loop diüretikler (furosemid, etakrinik asit gibi), steroid, kalsitonin ve bisfosfonat grubu ilaçlar kullanılmasını içerir.
İtntoksikasyondan korunmada, stoss tedavisinin tedaviye uyumu iyi olamayacağı düşünülen olgularda ve ancak Rikets tansı laboratuar yöntemlerle kanıtlandıktan sonra tercih edilmesi, birinci basamak hekimlerinin tek bulguya dayanarak yüksek doz D vitamini vermemesi, eczacıların profilaksi ya da tedavi amacı ile hiçbir hastaya reçetesiz D vitamini ampulü vermemesi ile engellenebilir.

Korunma

D vitamini yetersizliğini önlemenin en fizyolojik yolu anne ve bebeklerin yeterli güneş görmesidir. Bu amaçla genel olarak bebeklerin üzerlerinde yalnızca bez varken haftada 30 dakika, giyinik iken haftada iki saat; gebe kadınların ise ellerinin ve yüzünün haftada üç kez, günde 20 dakika güneş görmesi önerilmektedir.
1. Hayatın ilk haftasından sonra beslenme tarzı ne olursa olsun (formül süt ya da anne sütü) bütün bebeklere en az bir yaşına tercihen 3 yaşına kadar 400 iU/gün D vitamini uygulanmalıdır.
2. Prematüre bebekler için de 400 IU D vitamini desteği yeterlidir. Çok küçük prematüre bebeklerde (< 700 gr) ideal D vitamini dozu tartışmalı olmakla birlikte 200400 iU'nin yeterli olacağı düşünülmektedir.
3. Yeterli güneş görmeyen veya D vitamini yetersizliği bakımından riskli bir yaşam şekli olan annelere gebeliklerinin son üç ayında günde 1000 IU veya tek doz 100 000 IU D vitamini verilmelidir.
4. Kalsiyum eksikliği olan bölgelerde yerel besinlerle yeterli kalsiyum desteği yapılmalıdır.

Kalıtımsal geçen Rikets tipleri
1. Vitamin D bağımlı Rikets tip I (Psödovitamin D eksikliği): 1-alfahidroksilaz enzim eksikliği söz konusudur. Klinik olarak nutrisyonel Rikes'den ayrılamaz. Laboratuvar bulgularında 1.25-dihidroksivitamin D vitamin eksikliği tanısaldır. Tedavisinde 1.25-dihidroksivitamin D kullanılır.

2. Vitamin D bağımlı Rikets tip II (Vitamin D resistan Rikets): D vitamin reseptörü fonksiyon kaybı vardır. Bu fonksiyon kaybı DNA'ya bağlanan bölgedeki “zinc fingers” bölümündeki mutasyondan kaynaklanır. Bu hastalarda nutrisyonel Rikets'deki bulgulara ek olarak alopesia totalis vardır. D vitamini veya 1.25-dihidroksivitamin D ya etkisiz ya da çok yüksek dozlarda çok az etki oluşturur. Tedavide yüksek doz kalsiyum suplemantasyonuna ihtiyaç duyarlar (33,34).

3. Hipofosfatemik Rikets:

• X linked hipofosfatemik Rikets: En sık görüleni ve en iyi bilinen formu olup, proksimal tübüluste fosfor emiliminde defekt vardır. PHEX geninde (“phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidase on the X-chromosome) mutasyon vardır. Klinik bulgular genellikle bir yaşından sonra ortaya çıkan, kısa boyluluk, bacaklarda eğilme, Rikets bulguları ile karakterizedir. Laboratuarda hipofosfatemi, hiperfosfatüri, normal veya normale yakın PTH, normal veya hafif düşük 1.25-dihidroksivitamin D düzeyleri tespit edilir.
• Otozomal dominant hipofosfatemik Rikets: FGF23 geninde mutasyon vardır. Klinik özellikleri açısından X linked hipofosfatemik Rikets'e benzer.
• Otozomal resesif hipofosfatemik Rikets: Dentin matrix protein 1 (DMP1) geninde mutasyon olup klinik özellikleri X linked hipofosfatemik Rikets'e benzer. Yalnız klinik özellikleri çocukluk veya daha sonraki dönemde ortaya çıkar.
• Hiperkalsüri ile seyreden herediter hipofosfatemik Rikets: SLC34A3 geninde mutasyon saptanmıştır. 1,.25-dihidroksivitamin D düzeyi yüksektir.

Temel olarak böbrekten fosfat kaybı olup, Rikets bulguları ile karakterize bir grup hastalıktır. Tedavide temel olarak fosfat replasmanı (70-100 mg/kg/gün) ve 1.25-dihidroksivitamin- D (10-50 ng/kg/gün) replasmanı yapılır. Hiperkalsiüri ile seyreden herediter hipofosfatemik Rikets'de D vitamin replasmanı yapılmaz.
Fosfor verilirken en az 4 dozda verilmelidir. Fosfor Joulie solüsyonu olarak verilebilir. Joulie solüsyonunun litresinde 136 gram dibazik sodyum fosfat, 58.8 gram fosforik asit bulunur. Bu bileşimin her bir mililitresi 30.4 mg fosfor içerir. Fosfatı potasyum fosfat olarak da vermek mümkündür. Bir diğer seçenek nötral fosfat solüsyonudur (litresinde 18.2 gr NaH2PO4 H2O ve 145 gr NaH2PO4 bulunur). Bu solüsyonun pH'ı nötral olup her bir mililitresinde 20.8 mg fosfor bulunur. Tedavi alan hastalar paratiroid hiperfonksiyonu, hiperkalsemi ve hiperkalsiüri açısından monitörize edilmelidir.