KRONİK BÖBREK HASTALIĞI

Kronik böbrek hastalığı sık görülen, önemli bir sağlık sorunudur. Yeni tamamlanan CREDIT (açılımı: Chronic REnal Disease In Turkey) çalışmasına göre ülkemizde tüm nüfusun %15,7’sinde kronik böbrek hastalığı mevcuttur; nüfusun %5.09’unda ise, kronik böbrek hastalığına bağlı olarak, son döneme ilerleme riski olan orta veya ileri derecede böbrek yetersizliği gelişmiştir.

TANIMLAR

Kronik böbrek hastalığı terimi ile değişik etyolojilere bağlı olarak böbrek parenkimasında geri dönüşümsüz iltihabi ve degeneratif değişikliklerin ortaya çıktığı hastalık grubu anlaşılır. Primer olayın tedavi edilebildiği ve böbrek hasarının çok ileri olmadığı bazı hastalarda, bu kronik değişikliklere rağmen, böbrekler vücudun gereksinimlerini karşılayabilir ve böbrek hastalığına bağlı herhangi bir klinik veya biyokimyasal anormallik gözlenmez.

Kronik böbrek hastalıklarının pek çoğu ilerleyici bir şekilde seyreder ve zamanla nefron sayısı giderek azalır. Bir süre sonra da hastada böbrek yetersizliğinin biyokimyasal ve klinik bulguları ortaya çıkar (kronik böbrek yetersizliği ya da kronik üremik sendrom). Primer olayın ilerlemesi durdurulabilirse hasta yaşamını oldukça uzun bir süre bu böbrek fonksiyonu ile sürdürür ve bir başka nedenle hayatını kaybeder. Ancak, çoğu olguda hastalığın kritik bir düzeye ilerlemesiyle nefronların sayısı iyice azalır ve kanda hastanın hayatını tehdit edecek düzeyde toksik madde birikir.

Böbreklerin vücudun gereksinimlerini artık hiçbir şekilde karşılayamadığı bu döneme son dönem veya terminal böbrek yetersizliği denir.
Terminal döneme gelince hastayı hayatta tutabilmek için replasman tedavileri adı verilen kronik düzenli hemodiyaliz, kronik peritoneal diyaliz veya böbrek transplantasyonu gibi tedavi yöntemlerinden birini uygulamak şarttır.

Kronik böbrek hastalığı tanısı koymak için:

• Glomeruler filtrasyon hızı (GFR) en az üç ay süreyle 60 ml/dk altında olmalıdır;

ve/veya

• En az üç ay süreli böbrek hasarının varlığı kanıtlanmalıdır. Söz konusu hasar: biyopsi ile ortaya konabilir veya idrar tahlilinde, kan tahlilinde ya da görüntüleme yöntemlerinde saptanabilir.
• Hastaya böbrek transplantasyonu uygulanmış olması da o hastada kronik böbrek hastalığı bulunduğuna işaret eder.

Kronik böbrek hastalığının önemi:

Kronik böbrek hastalığı sıklıkla böbrek fonksiyonlarında bozulmaya yol açar; kronik böbrek yetersizliği ve ardından son dönem böbrek yetersizliği ile sonuçlanır. Son dönem böbrek yetersizliği çok önemli ekonomik, sosyal ve tıbbi sorunlara sebep olur:
1. Ekonomik sorunlar: Ülkemizde bir hemodiyaliz hastasının yıllık tedavi maliyeti ortalama 25.000 dolardır; halen yaklaşık 60.000 diyaliz hastasının bulunduğu göz önüne alınırsa 1 yılda yalnızca diyaliz hastaları için ayrılan kaynak yaklaşık 1.5 milyar dolara erişir. Bu rakam değişik komplikasyonların tedavisini içermez.
2. Sosyal sorunlar: Kronik böbrek hastalarının önemli bir kısmında diyaliz veya transplantasyon gerektiren son dönem böbrek yetersizliği gelişir. Çok pahalı olan bu tedavi şekillerini sosyal sağlık güvencesi olmayan bir hastanın karşılayabilmesi mümkün değildir. Ayrıca, hemodiyaliz hastalarının sürekli olarak bir sağlık merkezine bağımlı yaşamaları, periton diyalizi hastalarının uygulamak zorunda olduğu tıbbi manipülasyonlar, transplantasyon hastalarının sürekli immunosupressif ilaç kullanmaları bu hastaların günlük aile yaşamlarında önemli problemlere yol açar. Diyet uygulamaları, maddi ve manevi zorluklar sosyal problemlerin ve boşanmaların çok sık olmasına sebep olur.
3. Tıbbi sorunlar: Son dönem böbrek yetersizlikli hastalarda hemen tüm organ ve sistemler etkilenir; tıbbi problemler çok sıktır. Beklenen yaşam süresi genel popülasyona göre anlamlı derecede kısalır. Diyaliz hastalarındaki 1 yıllık mortalite oranı %10 ile %25 arasında değişir.

BÖBREK FONKSİYONLARININ ÖLÇÜLMESİ

1. Kanın biyokimyasal incelenmesi

Böbreklerin temel görevi günlük metabolizma sırasında açığa çıkan pek çok toksik maddenin temizlenmesidir. Bu toksik maddelerin kanda birikerek düzeylerinin yükselmesi böbrek yetersizliğini gösterir. O nedenle böbrek fonksiyonlarını değerlendirmek amacı ile değişik maddelerin (en sık olarak da üre ve kreatinin) düzeylerinin ölçülmesi yararlıdır.

Üre karaciğerde amonyaktan ve aminoasitlerden sentez edilir; bazen ölçüm kan üre azotu (BUN: Blood Urea Nitrogen) olarak verilir; BUN değerinin 2.1 ile çarpılmasıyla kan üresi bulunur. Sağlıklı insanlarda BUN değeri 8 - 18 mg/dl’dir. Kreatinin ise kaslarda bulunan kreatin ve fosfokreatin isimli maddelerin yıkılması sonucunda ortaya çıkar; normalde serum kreatinin düzeyi 0.7-1.3 mg/dl’dir.
Böbrek fonksiyonlarının %50'si kaybolana kadar kanda üre ve kreatinin düzeyleri artmaz; yani bu maddelerin ölçümü kaba bir yöntemdir. Bu nedenle son yıllarda serum sistatin-C düzeyinin ölçülmesi gündeme gelmiştir. 
Sistatin-C bütün nüveli hücreler tarafından salgılanan bir proteindir. Kreatininden farklı olarak GFR’nin henüz azalmaya başladığı, böbrek yetersizliğinin erken dönemlerinde bile kan düzeyi artar. Bu nedenle, kreatinine göre daha duyarlı bir göstergedir; ancak henüz rutin kullanıma girmemiştir.

2. Glomeruler filtrasyonun ölçülmesi

Böbrek fonksiyonları hakkında daha ayrıntılı bilgi sahibi olmak için GFR'yi (yani bir dakika süresinde her iki böbrekteki tüm glomerullerin Bowman boşluklarında biriken filtratın miktarını) ölçmek yararlıdır. Bu miktar sağlıklı erişkinlerde 130 ml/dak’dır.

Glomeruler filtrasyonu öçmek için:
a) idrar toplayarak klirens testleri yapılır. Bu amaçla en sık kreatinin klirensi hesaplanır.
b). Radyoizotop teknikleri kullanılır. Bu yöntem için en çok kullanılan maddeler I125-iyotalamat (IOTH) ile Tc99-dietilentriaminpentaasetik asit (Tc- DTPA)’tir.
c). Farklı formüller (Cockcroft-Gault; MDRD; CKD-EPI) kullanılarak GFR hesaplanır. Bu formüller değişik parametreleri gözeterek (hastanın yaşı, cinsiyeti, ırkı, kilosu, serum üre, kreatinin, albumin düzeyleri) ve bu parametreleri belirli katsayılar ile çarparak gerçeğe çok yakın hesaplamalara imkan verir. Bu formüllere internetten kolayca ulaşılır veya cep telefonlarına yüklenebilir. Son yıllarda en sık olarak formül yöntemi kullanılmaktadır.

KRONİK BÖBREK HASTALIĞINDA ETYOPATOGENEZ

1. Kronik böbrek hastalığına yol açan nedenler

Doğumsal veya edinsel bir şekilde ortaya çıkan ve böbrek parenkimasını ilerleyici şekilde harap eden hastalıklar kronik böbrek hastalığına yol açabilir. Bu hastalıklar inflamatuar (örneğin; kronik glomerulonefrit), infeksiyöz (örneğin; kronik piyelonefrit) veya degeneratif karakterli (örneğin; amiloidoz) olabilir. Bazen ise doğumsal hastalıklar (örneğin; ren polikistik) kronik böbrek hastalığına ve yetersizliğine yol açar.
Gelişmiş ülkelerde (bu arada yurdumuzda) diyabetik nefropati kronik böbrek yetersizliğinin en sık rastlanılan nedenidir. Bunu, hipertansiyonun yol açtığı primer (hipertansif) nefroskleroz, kronik glomerulonefrit ve diğer nedenler izler.

2. Kronik böbrek hastalığında böbrek yetersizliğine ilerlemenin patogenezi

Yukarıda sayılan hastalıkların hepsinde böbrekler (bir kaç istisna dışında) küçülür; böbrek dokusunun yerini fibröz dokunun almasıyla nefron sayısı giderek azalır.

Altta yatan hastalığa göre değişen bir sürenin sonunda böbrekler vücudun gereksinimlerini artık karşılayamaz ve üremik sendrom ortaya çıkar.
Kronik böbrek hastalığı bulunanların uzun süreli takiplerinde çok önemli bir nokta dikkati çekmiştir: Böbrekler belli bir ölçüde hasara uğradıktan ve parenkimasının kritik bir miktarı kaybedildikten sonra, primer hastalık tamamen iyileşse bile, son dönem böbrek yetersizliğine gidiş önlenemez. Yani, böbrek fonksiyonlarının dönüşümsüz şekilde, kritik bir düzeyin altına inmesinden sonra terminal böbrek yetersizliğinden kaçınılamaz. Bu düzey çoğu kez GFR’nin 30-35 ml/dak. altına inmesidir.

Bu döneme gelmiş böbreklerin histopatolojik incelenmesinde primer olaya bağlı olmaksızın pek çok ortak bulgu saptanır: Glomeruller sklerotik hale gelir; renal interstisyumda fibröz doku gelişir; lenfosit ve makrofajlardan oluşan kronik inflamasyon ortaya çıkar. Tubulusların çoğu atrofik bazıları dilatedir. Bu bulgulara dayanarak primer olayın ne olduğunu anlaşılamaz.

Histopatolojik görünümün son dönem böbrek hastalarının tümünde bu kadar benzer olması böbrek hastalığının ilerlemesinde pek çok ortak fizyopatolojik mekanizmanın rol oynadığını gösterir; bu olaylar şu şekilde özetlenebilir:
1. Hemodinamik faktörler: Her gün için vücuttan atılması gereken sabit bir metabolik toksik madde yükü (çoğu kez 600 mOsm/gün) vardır. Bu yük, sağlıklı kimselerde yaklaşık iki milyon nefron tarafından vücut dışına atılır. Öte yandan, altta yatan herhangi bir hastalığa bağlı olarak böbrek parenkim kaybı ortaya çıktığında skleroza uğramış glomeruller devreden çıkacak, böylece diğer nefronların yükü artacaktır. Söz konusu nefronlarda ilk gözlenen değişiklik belirgin hipertrofi ve her bir nefrona düşen plazma akımının artmasıdır (hiperperfüzyon). Hiperperfüzyonda ön planda rol alan faktör afferent arteriyolün dilate olmasıdır. Nefron plazma akımının artışı glomeruler filtrasyonunun artmasıyla sonuçlanır (hiperfiltrasyon). Her bir glomerul kapalı bir hacim gibi varsayılırsa, bu alana gelen kan hacmının artması ile intraglomeruler hipertansiyon görülecektir. Bu hipertansiyon glomerul kapilerlerinde endotel hasarına ve mikroanevrizma oluşumuna yol açar. Endotel hasarı koagülasyonu uyarır; intraglomeruler tromboz, fibroz ve glomeruloskleroz ortaya çıkar. Skleroza uğramış glomerullerin devre dışı kalması ile geride kalan ve halen fonksiyone eden glomerullerin yükü daha da artar; anlatılan olaylar tekrarlanır ve sonuçta bir kısır döngü gelişir. Söz konusu olaylar dizisinde renin-angiotensin-aldosteron (RAA) sisteminin aktivasyonu önemli rol alır. Bu sistemin etkisi ile: a) sistemik kan basıncı artar; bunun bir yansıması olan intraglomeruler basınç daha fazla yükselir, b). Efferent arteriyol konstriksiyonu ile intraglomeruler basınç artışı belirgin hale gelir.

2. Humoral faktörler: Glomeruloskleroz gelişimine glomerulerde hücre ve matriks artışı da katkıda bulunur. Bu durum pek çok hormon, büyüme faktörü, lipidler, sitokinler, vazoaktif maddeler ve büyütücü ("growth”) faktörlerin etkisi ile ortaya çıkar. RAA sisteminin aktivasyonu sonucunda plazma düzeyi artan angiotensin-II çok etkili bir büyüme faktörüdür ve glomeruldeki hem endotel, hem de mesangial hücrelerin proliferasyonunu artırır. Ayrıca, bu faktörün salınımını uyardığı TGF-beta sitokini skleroza yol açar.
Özetle, primer hastalıktan bağımsız bir şekilde yalnızca mekanik ve hormonal olaylar sonucunda bile böbrek yetersizliği ilerler. 

Kronik böbrek hastalığının ilerlemesinde risk faktörleri:

Kronik böbrek hastalığının seyri sırasında bazı faktörler böbrek yetersizliğinin ilerlemesini hızlandırır.

Bu risk faktörlerinin başlıcaları şunlardır:

1. Sistemik hipertansiyon: Glomerul içi basınç sistemik kan basıncının bir yansımasıdır. Sistemik kan basıncının artması ile intraglomeruler hipertansiyon daha belirgin hale gelir.
2. Diyetle ilgili faktörler: Yüksek proteinli diyetler atılması gereken osmotik aktif madde miktarını artırır; böylece intraglomeruler hipertansiyonu daha belirgin hale getirir. Ayrıca proteinli gıdalar fazla miktarda fosfor da içerir; kalsiyum-fosfat tuzlarının dokuya çökmesi ile inflamasyon ve fibröz doku gelişimi artar. Yüksek kolesterol içeren diyetler aterosklerozu hızlandırarak böbrek yetersizliğinin ilerlemesine kötü yönde etki eder.
3. Proteinüri: Proteinüri aslında böbrek hastalığının bir göstergesidir. Ancak, masif düzeye eriştiği zaman primer hastalıktan bağımsız bir şekilde böbrek yetersizliğinin ilerlemesini hızlandırır.

KRONİK BÖBREK HASTALIĞINDA KLİNİK BELİRTİ VE BULGULAR

Kronik böbek hastalığı başlangıç aşamasında genellikle sinsi seyreder; öte yandan böbrek yetersizliği geliştiği zaman pek çok organ ve sistemde belirti ve bulgular ortaya çıkar.

1. Belirti ve bulguların patogenezi

a). Böbrekle atılması gereken maddelerin kanda birikmesi,
b). renal ve ekstrarenal endokrin disfonksiyon
c). biyokimyasal anormallikleri düzeltebilmek için oluşturulan bazı sekonder kompansatris yanıtlar üremik belirti ve bulgulara yol açar. Aşağıda bu mekanizmalar özetlenecektir:
1. Toksik madde retansiyonu: Böbrek yetersizliğine bağlı olarak kanda çok sayıda ve değişik yapıda azotlu maddeler birikir. Bunların başlıcaları üre, kreatinin, ürik asit, guanidinler, aromatik aminler, middle (orta büyüklükteki) moleküller ve değişik yapıdaki diğer peptidlerdir. Bu maddelerden her biri, farklı klinik ve laboratuar bulgularından sorumludur. Böbrek hastalığının daha ileri aşamalarında fosfor, hidrojen ve ürik asidin, en son aşamalarında ise sodyum, potasyum ve suyun vücutta birikmesi ile fatal komplikasyonlar gelişebilir.
2. Böbreğin endokrin fonksiyonlarının bozulması: Böbreklerin çok sayıda endokrin görevi vardır; böbrek yetersizliğinde bu görevler yerine getirilemez ve pek çok bulgu ve belirti ortaya çıkar. Söz konusu belirtilerden klinikte en fazla önem taşıyanları RAA sistemindeki anormal aktivitenin patogenezinde öncelikle rol aldığı hipertansiyon, ön planda eritropoetin yetersizliğinin rol oynadığı anemi ile kalsiyum-fosfor-D-vitamini
metabolizmasındaki bozuklukların rol oynadığı renal osteodistrofidir.
3. Biyokimyasal anormallikleri düzeltebilmek için oluşturulan kompansatris yanıtlar (“Trade-off” hipotezi): Bu hipoteze göre, sağlam kalan nefronlardaki fonksiyonel adaptasyonu sağlayabilmek üzere kanda düzeyi yükselen bazı hormonlar, üremik bir toksin olarak rol oynar ve pek çok belirtinin ortaya çıkmasına neden olur. Örneğin; üremik sendromdaki hiperfosfatemi ve hipokalsemiyi düzeltmeye yönelik olarak serum parathormon (PTH) düzeyi çok artar (sekonder hiperparatiroidi)

Ancak, PTH, anemi, nörolojik belirtiler, inatçı kaşıntı, hiperglisemi ve impotans gibi çok değişik semptom ve bulguların ortaya çıkmasına da yol açar; bu hastaların morbidite ve mortalitesine önemli ölçüde katkıda bulunur.

2. Kronik böbrek hastalığında klinik ve laboratuar bulguları

Kronik böbrek hastalığı ve bunu izleyen kronik böbrek yetersizliği sürecinde hemen tüm organ ve sistemleri ilgilendiren semptom ve bulgular / laboratuar anormallikleri ortaya çıkar.
Söz konusu bulgular erken dönemde yeterli şekilde tedavi edilmez ise morbidite ve mortalite ile sonuçlanır.