AKONDROPLAZİ

En yaygın cücelik nedenidir. Akondroplazi sözcüğü kıkırdak doku bozukluğunu ifade ederse de, kıkırdağın oluşumunda bir bozukluk yoktur. Sorun kıkırdaktan kemik dokusunun gelişimindedir.

Genel Özellikler

15,000 ila 40,000 yeni doğandan 1’inde görülür. Dünya üzerinde yaklaşık 150,000 akondroplazi hastası olduğu hesaplanmıştr. Bu oran ‘ufak insanlar’ın yaklaşık % 70 ila % 80’ini oluşturur.
Cinsiyet dağılımı eşittir.

Nedeni

4. kromozom (4p16.3) üzerinde yer alan fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 genindeki bozukluk akondroplaziye neden olur.
Bu genin yapımını sağladığı fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 (FBFR3) adındaki protein, mevcut diğer 3 fibroblast büyüme faktörü reseptörü gibi, vücuttaki birçok değişik dokuda hücre duvarında yer alır ve büyüme faktörleriyle aktive olarak hücre içindeki bir dizi kimyasal reaksiyonu başlatır. FBFR3 proteini hücre büyümesi ve çoğalması, hücre çeşidinin belirlenmesi, kan damarlarının oluşumu, yara iyileşmesi ve embriyonun gelişimi gibi birçok hücresel süreçte önemli rol oynar. FBFR3 proteinin kemik uzaması üzerindeki etkisi, özellikle tubüler kemiklerde olmak üzere, kemiğin kıkırdak taslaktan gelişimini düzenlemek şeklindedir. FBFR3 genindeki mutasyonlar aynı zamanda hipokondrplazi ve tanatoforik displazi gibi cüceliklere de neden olur.

Akondroplazi olgularının hemen hemen tamamından (yaklaşık % 99) FBFR3 geninde gelişen 2 değişik mutasyon sorumludur. Bu her iki mutasyon marifetiyle FBFR3 proteinindeki glisin adlı aminoasidin yerine arginin adlı aminoasit yerleşir. Bu değişiklik FBFR3 proteinini daha aktif hale getirir. Kıkırdak taslakta üretilen ve daha aktif hale gelen FBFR3 proteini büyüme plağındaki kıkırdak hücrelerinin çoğalmasını ve farklılaşmasını yavaşlattığı gibi, kemiğin oluşmasında rolü olan kemik morfojenik protein 4’ü de baskılar. FBFR3 proteini aynı zamanda paratiroid hormonun kontrolündeki bazı peptidlerin etkinliğini azaltarak kıkırdak hücrelerinin küçülerek yok olmasına (apopitoz) neden olur. Bu mekanizmalar sonucu kemiğin kıkırdaktan geliştiği endokondral kemikleşme süreci olumsuz şekilde etkilenir. Ancak hastalık kemik dokusunun oluşumu sırasında kıkırdak evresinin yer almadığı intramembranöz ve periosteal kemikleşmeyi etkilemez. Bu nedenledir ki endokondral kemikleşmenin görüldüğü kol ve bacak kemiklerinde kısalık meydana gelirken, intramembranöz kemikleşme yoluyla oluşan kafatası kemikleri ve köprücük kemiği normal gelişir. Aynı şekilde, uzun kemiklerin kalınlığı periosteal kemikleşme yoluyla sağlandığından, kol ve bacaklardaki uzun kemikler kısa olmasına karşın, çapları, yani kalınlıkları normaldir.

Akondroplazi otozomal dominan yolla kalıtılır ve penetrans tamdır. Her hücrede tek bir bozuk genin yer alması hastalığın ortaya çıkması için yeterlidir.

Olguların % 75 ila % 80’i yeni mutasyonlar sonucu meydana gelir. Anne ve babada hastalığa rastlanmaz. Bu hastalarda boy akondroplaziye özgü boy standartlarındadır. Baba yaşının 35 yaşından büyük olması ile yeni mutasyonlar arasında bir ilişki olduğu bilinmektedir. Ayrıca, baba kromozomlarındaki yeni mutasyonun, anne kromozomlarındaki mutasyondan daha sık olduğu bulunmuştur. Babadaki yeni mutasyon spermatogenez sırasında, yani sperm hücresinin ilk şekli oluşurken gerçekleşmektedir. Annede yumurta hücresinin oluşumu sırasındaki (oogenez) bir mekanizmanın mutasyonu engellediği sanılmaktadır.

Akondroplazik bir çocuğa sahip sağlıklı ebeveynlerin mozaizm yoluyla sonraki çocuklardan birinde de akondroplazili çocuk sahibi olma olasılığı çok nadir de olsa vardır. Sağlıklı anne ve babanın bozuk FBFR 3 geni üretme riskinin yaklaşık % 0.02 olduğu bildirilmiştir.

Olguların geri kalan % 20 ila % 25’inde ebeveynlerden en az birinde hastalık mevcuttur ve hastalık tek bir bozuk FBFR 3 geniyle kalıtılır. Akondroplazili bir kişinin hastalığı çocuğuna geçirme olasılığı % 50’dir.

Ebeveynlerden ikisinin de akondroplazik olduğu ve iki bozuk genin kalıtıldığı çocukta aşırı cücelik ve göğüs kafesinde gerilik görülür. Genellikle bu tip bebekler ya ölü doğar, ya da doğum sonrası kısa dönemde solunum yetmezliğine bağlı olarak yaşamlarını yitirir.
Akondroplazik hastalarda mutasyonda değişkenlik olmadığından tüm hastalar aynı klinik görüntüdedirler.

Klinik Görünüm

Akondroplazide çarpıcı klinik bulgu cüceliktir. Cücelik doğumla birlikte fark edilir, ancak hamilelikteki normal ultrason kontrolleri sırasında da rahatça ortaya konabilir. Erişkin yaşta boy erkeklerde ortalama 131 ± 6 cm’e, kızlarda ortalama 124 ± 6 cm’e ulaşır. Gövde boyu etkilenmemişken, kol ve bacaklarda çarpıcı kısalık görülür (orantısız cücelik). Kol ve bacaklardaki kısalık rizomelik tarzdadır; yani, kol ve bacakların dirsek ve dizden yukarı kısımları, daha aşağı kısımlara oranla daha kısadır.

Muayene sırasında ayakta duran çocuğun parmak uçlarının ancak trokanter majora kadar ulaşabildiği saptanır. Halbuki normalde parmak uçları uyluk ortası hizasına kadar ulaşabilir. Hastanın oturma boyu normal sınırlardadır.

Baş belirgin şekilde büyüktür. Önden bakıldığında genişlemiş, yandan bakıldığında ise yassılaşmış görünür. Dışa doğru fırlak alın, ufak üst çene kemikleri (maksilla), yayvan ve basık burun kökü ve hafifçe çıkıntılı çene kemiği ile tipik bir yüz görünümü vardır (yüz ortası hipoplazisi). Üst solunum yolunun başlangıcında yer alan yüz kemiklerindeki displazi soluk alıp vermede tıkayıcı (obstrüktif) etki gösterebilir. Ayrıca, göğüs kafesinin ufak olması, kunduracı göğsünün (pektus ekskavatum) varlığı ve beyin sapının sıkışması akciğerlerde vital kapasiteyi azaltır. Hasta bu nedenle boynu hiperekstansiyonda uyur ve horlar. Sık sık akciğer infeksiyonu geçirir. Üst çene hipoplazisine bağlı olarak dişler birbirini sıkıştırabilir. Alt çene (mandibula) belirgindir.
İntramembranöz kemikleşme ile oluşan klavikula hastalıktan etkilenmediğinden çevredeki kaslarla birlikte omuzlara genişlemiş bir görünüm verir. Dirsekte fleksiyon kontraktürü vardır ve 15 ila 30 derecelik ekstansiyon kaybına yol açar. Fleksiyon kontraktürü nedeniyle radius başı çıkığı gelişebilir. Kısa önkol nedeniyle kaslar önkolun kalın görünmesine neden olur. Nitekim bu hastalarda kollar nisbeten güçlüdür.

El kısa, ancak geniş görünür. Parmaklar kısadır. Orta parmak (3. parmak) daha da kısa olduğundan tüm parmaklar ayni hizada görünür (deniz yıldızı belirtisi). Orta parmak ile yüzük parmağı (3. ve 4. parmaklar) birbirinden ayrı durduğundan üç parmaklı el görünümü oluşur (main en trident).

Oturma yaşına gelen akondroplazik bebekte sırtta giderek kamburluk (kifoz) gelişir. Bebek oturtulduğunda kifoz daha da belirginleşir, ancak yatırıldığında tamamen kaybolmaz. Torakolomber bölgeyi ilgilendiren kifozun gelişiminde kafanın büyüklüğü ve kaslardaki tonusun azlığı rol oynar. Hemen hemen bebeklerin hepsinde gelişen bu durum çocuğun yürümesiyle birlikte artan gövde kontrolü ve kas tonusu sayesinde oldukça geriler, ancak hastaların yaklaşık % 25'inde omurların kifoza uyum sağlayarak ön yüz yüksekliklerinin azalması sonucu kifoz kalıcı olabilir. Hastaların yaklaşık 3’te 1’i ile yarısında torakolomber skolyoz görülür. Daha çok erişkin yaşta fark edilen eğrilik genellikle 30 dereceyi aşmaz. Akondroplaziklerin yaklaşık yarısında ilerki yaşlarda bacakta siyatalji tarzında omurilik kök basısı bulguları ortaya çıkar. Klinik yakınmalar ortalama 25 yaşından sonra başlarsa da hastaların 3’te 1’inin 15 yaşından ufak olduğunu unutmamak gerekir.

Hastalar her iki tarafa sallanarak ördekvari yürür (çift taraflı Trendelenburg yürüyüşü) ve oraklayarak koşarlar. Kalçalarda hemen her zaman fleksiyon kontraktürü gelişir ve lomber lordozda artışa yol açar. Karın bu nedenle şiş görünür.

Bacaklarda O Bein deformitesi gelişir. X Bein deformitesinin çok daha nadir gelişmesinin nedeni tibianın fibuladan daha kısa oluşudur. Genu rekurvatum ve tibiada dış rotasyon kusuru olabilir. Sıklıkla açısal deformiteye rastlanmasına karşın dizde dejeneratif artrit gelişimi oldukça nadirdir.

Eklemler esnek bağlara sahiptir.

Akondroplazik hastada kaba motor gelişimi gecikir. Başını tutma, serbest oturma, ayakta durma ve yürüme gibi beceriler 3 ila 6 aylık gecikmeyle kazanılır. Alt ve üst çene arasındaki uyumsuzluk nedeniyle başlangıçta hasta dilini kullanmada zorluk çeker, ancak zamanla bu sorun çözülür. Akondroplazik çocukların yaklaşık 4’te 1’inde konuşma bu nedenle gecikir, ancak algılama ve zeka normaldir.

Hastalar duyma sorunları yaşarlar. Akondroplaziklerin yaklaşık 4’te 3’ü 5 yaşından önce orta kulak iltihabı (otitis media) geçirir. Yüz ortasında mevcut hipoplazi ve temporal kemikteki (şakak kemiği) anormal yapı nedeniyle östaki borusunda drenaj yeterince sağlanamadığından, hastada otitis media sık sık yineler ve sonuçta işitme kaybı oluşur. İletiye bağlı işitme kaybı kulak kemikciklerinde hareketi engelleyen sertiğe bağlıdır. Bu sertlik doğumsal olabildiği gibi, yineleyen otisitis mediaya da bağlı olabilir.

Aşırı terleme olabilir. Mide içeriğinin yemek borusuna kaçması olan gastroözofajiyal refludan yakınırlar. Bu durum solunum sorunu olan hastada ciddi sonuçlara yol açabilir.

Obezite sık rastlanan bir durumdur.

Anormal kemik yapısı nedeniyle bazı sinirlerde gerilme gerçekleşebilir ve rahatsızlık veren ağrıya ve karıncalanma, keçeleşme gibi parestezilere neden olabilir. Bu mekanizmayla kalçada meraljiya parestetika, ayakbileğinde peroneal sinir irritasyonu ve yüzde trigeminal nevralji olabilir.

Komplikasyonlar

Akondroplazi hastalarında bir çok ciddi komplikasyon gelişebilir. Bunlardan başlıcaları omurilik kanalında darlık (spinal stenoz), uyku apnesi ve hidrosefalidir.

Akondroplazik omurdaki arka elemanların (pedikül, faset eklem ve lamina) diğer kısımlardan farklı olarak normal büyüme göstermesi omurilik kanalının daralması ile sonuçlanır. Daha çok 30’lu yaşlarda belirti vermeye başlayan spinal stenoza daha ufak yaşlarda da rastlanabilir. Örneğin, 15 yaş hastalarının 3’te 1’inde spinal stenoz belirtilerine rastlamak mümkündür. Belirtiler aktiviteyle başlayan bel ve bacak ağrıları ile nörojenik klaudikasyo şeklindedir. Yürümek veya uzun süre ayakta durmakla belde ve bacaklarda ortaya çıkan, hastanın daha fazla devam etmesine izin vermeyen ve oturmak, ya da öne eğilmek gibi duruş değişikliği ile geçen ağrılı duruma nörojenik klaudikasyo denir. Tabloya uyuşma, karıncalanma gibi paresteziler de eklenir. Hastanın oturması, öne eğilmesi, ya da çömelmesi mevcut lomber lordozu azaltıp omurilik kanalını rahatlattığından, yakınmalar da bir süreliğine kaybolur. Omurilik kanalındaki daralmanın artmasıyla bacaklarda güçsüzlük gelişir ve hasta giderek daha kısa mesafeleri tercih eder hale gelir. Nörolojik muayenede reflekslerde artış, patolojik refleks (Babinski, klonus) ve iğnelenme, keçeleşme, yanma gibi paresteziler saptanır. Duyuda azalma daha nadirdir. Hastaların hepsinde spinal stenoz bulunmasına karşın, belirtiler hastaların ancak belli bir kısmında ortaya çıkar. Torakolomber kifozun varlığı, L1 omuru seviyesinde pediküller arası mesafenin 20 mm’den, L5 omuru seviyesinde 16 mm’den daha az oluşu ve ileri yapısal lomber lordoz spinal stenozun semptomatik hale gelmesinde önemli rol oynar.

Omurilik kanalındaki darlığın en ciddi şekli kafatasının boyun omurlarına oturduğu kısımdaki darlıktır (kranyoservikal darlık). Bu darlığa yol açan neden genellikle foramen magnumdaki hipoplazidir ve daha çok hızlı büyümenin gerçekleştiği yaşamın ilk 2 yılında belirti verir. Beyin sapında ve üst servikal omurilikte basıya neden olan bu durumun görüldüğü bebeklerde hipotoni, beslenme sorunları, solunum yetersizliği, siyanoz atakları (morarma) ve uyku apnesi (uykuda soluksuz kalma) gelişir. Akondroplazik çocuklar yaşamın ilk aylarında zaten hipotonik olduklarından ve baş, tutma, oturma vb. gibi motor becerileri 3 ila 6 ay geriden izleyerek gerçekleştirdiklerinden, başlangıçta kas tonusundaki azalmayı kranyoservikal darlık ile ilintilemek zordur, ancak bacaklarda reflekslerdeki canlılık ve patolojik reflekslerin alınması, ya da kol ve bacakları ilgilendiren kaslardaki ilerleyici güçsüzlük şüphe uyandırmalıdır.

Akondroplazik bebek veya çocuk uyku sırasında soluksuz kalabilir (uyku apnesi). Uyku apnesine kafatasında solunum yoluna dahil olan kemiklerin hipoplazisi, ya da kranyoservikal darlık neden olur. Kranyoservikal darlığa bağlı uyku apnesi 1 yaşın altındaki akondroplazik bebekte ani ölümle sonuçlanabilir. 1 yaşın altındaki bebeklerde ölümle sonuçlanan kranyoservikal darlık sıklığı % 7.5 gibi yüksek orandadır.

Akondroplazik hastada büyük baş görünümü hidrosefali izlenimini verir. Diğer taraftan nadir de olsa akondroplazik çocukta hidrosefali gelişebilir. Chiari malfarmosyonu da olabilir. Hidrosefali gelişimini atlamamak için akondroplazik çocuklara özgü kafa çaplarını gösteren tablolar hazırlanmıştır.

Akondroplazik hastalarda standartize edilmiş mortalite oranının (ölüm oranı) genel nüfusa oranla her yaş için 2 mislinden fazla olduğu hesaplanmıştır. 4 yaşın altındaki çocukta en sık ölüm nedeni ani ölümle sonuçlanan kranyoservikal darlıktır. 5 ila 25 yaşlarında ölüm nedenleri arasında merkezi sinir sistemi ve solunum yolları sorunları başı çeker. 25 yaşından sonra ise kalp ve damar hastalıkları en sık ölüm nedenidir.