PENİSİLİNLER

Tıp alanında kullanılan en eski antibiyotiklerdir. Bakterisid aktiviteye sahip olmaları, tüm vücuda dağılım gösteren iyi bir farmakokinetik özellikleri, toksisitelerinin az olması, ucuz olması ve duyarlı olan bakteriyel enfeksiyonlarda etkin sonuçlar oluşturması gibi özelliklerinden ötürü pek çok enfeksiyonun tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. 

Penisilin grubu antibiyotikler, bakterinin hücre duvar sentezi sırasında transpeptidasyon aşamasında görevli olan ve transpeptidaz ismi ile de anılan penisilin bağlayan protein (PBP)'lere bağlanarak sentez aşamasında enzimin baskılanmasına neden olur. Enzimin baskılanmış olması peptidoglikan tabakalarına sağlam peptidoglikan monomerlerinin eklenmesini engelleyerek duvar bütünlüğünün bozulmasına ve bakterinin dış ortama karşı direncinin kaybına yol açar, stoplazma zarının parçalanmasına ve hücrenin ölmesine neden olur.

Penisilinlerin oral absorbsiyonları belirgin olarak farklıdır. Doğal penisilinlerden fenoksimetilpenisilin, bazı penisilinaza dirençli penisilinler, aminopenisilinler ve bazı beta-laktamaz inhibitörlü penisilinler hariç, diğer penisilinler mide asidinde parçalandıkları için oral kullanımları uygun olmamakta ve parenteral olarak kullanımları önerilmektedir. Midede parçalanmayanlar duedonumda emilirler ve 1-2 saat içerisinde pik konsantrasyonlara ulaşırlar. Gıda varlığında genellikle pik düzeylerine ulaşması gecikir ve ilacın absorbsiyonu azalır. Serum yarı ömürleri kısadır. Bu süre benzilpenisilin için 30 dakika, geniş spektrumlu penisilinler için bir saattir. Yarı ömürlerinin kısa olması nedeniyle penisilinler kısa aralıklarla ve genellikle 4 saatte bir uygulanmalıdır. Bu ilaçlar çoğunlukla minimal düzeyde metabolize edilirler. Penisilinlerin birkaç türü dışında çoğu böbreklerden glomerüler filtrasyon ya da tübüler sekresyon yoluyla atılır. Nafsilin ve oksasilinin safra yoluyla atılmaları nedeniyle böbrek fonksiyon bozukluğunda doz ayarlamasına gerek kalmaz. Penisilin türü antibiyotiklerin kısa yarılanım ömürleri, doza bağlı yüksek toksisite gelişme olasılığını da azaltır.

Doku dağılımı iyi olan bir farmakokinetik gösterirler. Penisilinlerin tümü inflamasyon bulunmayan meninksler ile prostat ve göz dokusu hariç diğer dokulara çok iyi penetre olurlar. Penisilinlerin farmakodinamik etkinliği ve dokulara dağılımı, moleküler yapılarına ve proteine bağlanma oranlarına göre değişiklik gösterir. Penisilinler moleküler yapılarına göre, doğal penisilinler, penisilinaza dirençli penisilinler, aminopenisilinler, karboksipenisilinler, üreidopenisilinler ve beta-laktamaz inhibitörlü penisilinler olmak üzere 6 grupta sınıflandırılırlar (Tablo 1).

Doğal Penisilinler

Moleküler yapıları diğer penisilin türlerine göre daha sade olan gruptur. Gram pozitif mikroorganizmalara en fazla etkinlik gösteren penisilin türleridir. Günümüzde A grubu beta-hemolitik streptokokların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde ve proflaksisinde, meningokokların ve kısmen de gonokokların oluşturduğu enfeksiyonların tedavisinde halen kullanılmaktadır. Penisilinaz salgılayan Bacteriodes kökenleri dışında anaerobik bakterilere ve Listeria monocytogenes'e de etkilidir. Bunun dışında A, B, C ve G grubu streptokokların toleran suşları dışında diğerlerine ve Streptococcus viridans suşlarına etkilidir. Günümüde giderek artış gösteren penisilin direnci nedeniyle pnömokok enfeksiyonlarının ampirik tedavisinde kullanımı giderek azalmaya başlamıştır.
Penisilin G aside dayanıksız olduğu için parenteral kullanılan ve intramüsküler (i.m.) injeksiyonu ile iyi emilen doğal penisilin grubu üyesidir. Intramüsküler injeksiyonu iyi emilir ve 1 milyon Ü'lik (600 mg) bir dozdan 30 dakika sonra plazmada 12 mg/l pik konsantrasyonuna ulaşır. Erişkinlerde serum yarı ömrü 30 dakika olup ciddi böbrek yetmezliklerinde yarılanma ömrü 10 saate çıkar. Penisilin G, Na+ ya da K+ tuzu şeklinde bulunur ve 1 milyon Ü'de 2.0 mEq Na+ ya da 1.7 mEq K+ içerir. Bu nedenle böbrek ve kalp yetmezliğinde dikkatle kullanılmalıdır.

Penisilin G bir depo tuzu ile i.m. olarak (pro- kain veya benzatin) verildiğinde daha uzun süre (saatler veya günler) maksimum düzeylerin elde edilmesi mümkündür. Ancak bu tür penisilinlerin yalnızca i.m. kullanımık mümkündür. Prokain penisilinin 300.000 Ü'lik formu yaklaşık 120 mg prokain içerir ve i.m. injeksiyonunun ardından yaklaşık 12 saat yüksek serum ve doku konsantrasyonu oluşturur. Penisilin G prokain i.m. enjeksiyondan sonra 2-4 saat içinde maksimal plazma konsantrasyonuna ulaşır. Bir doz 600.000 Ü ile 2-3 saatte 1.5 Ü/ml, 24 saatte 0.2 Ü/ml pik düzeyi elde edilir. Penisilin G benzatinin i.m. uygulanması ile 3-4 haftalık düşük düzey elde etmek mümkündür. Tek doz 1.2 milyon Ü, i.m. enjeksiyon ile 1. gün 0.15 Ü/ml düzeyine erişilebilmektedir. Penisilin G diğer penisilinler gibi meninkslerde inflamasyon olduğunda genellikle plazma konsantrasyonunun %5'i kadar BOS'a geçer. Verilen dozun yaklaşık %60-90'ı ilk saat içinde idrarla atılır. Bu özelliklerinden ötürü penisilin G, duyarlı suşlarla oluşan akut bakteriyel menenjit, osteomyelit, otitis media, alt solunum yolu enfeksiyonları ve yumuşak doku enfeksiyonlarında güvenle kullanılabilir.

Penisilin V (Fenoksimetilpenisilin) oral kullanımı olan tek doğal penisilindir. Gram pozitif bakterilere karşı etkinliği penisilin G'ye benzer. Enterik gram negatif bakteriler, Haemophilus ve Neisseria’ya karşı penisilin G'den 5-10 defa daha az aktif olduğundan sadece gram pozitif enfeksiyonlarda tercih edilmelidir. Yarılanma ömürleri kısa olduğu için dozlar gün içinde dörde bölünerek kullanılır. Penisilin V'nin yetişkinlerde 500 mg'lık oral uygulanımı, 600.000 Ü'lik prokain penisilin serum konsantrasyonuna eşdeğer serum konsantrasyonu oluşturur. Alışılmış doz çocuklarda 25-50 mg/kg/gün ve yetişkinlerde de 1-4 g/gün'dür. Çocuk ve yetişkinler için hazırlanan oral formları güvenle kullanılmaktadır.

Penisilinaza Dirençli Penisilinler

Penisilinleri parçalayan penisilinaz enzimi üreten stafilokoklar için geliştirilmiş bir beta-laktam antibiyotiktir. Doğal penisilinlerin etkili olduğu bakterilerden stafilokoklar dışındaki bakterilere daha az etkili ya da etkisiz olan, buna karşın stafilokokların büyük çoğunluğuna etkili penisilin türleridir. Bu nedenle bu penisilinlere 'antistafilokoksik penisilinler' de denir. Duyarlı stafilokok suşlarında 2-4 mg/ml'lik minimal inhibitör konsantrasyonları oluşturarak inhibe eder. Metisiline dirençli stafilokoklara karşı etkili değildir. Bu grupta yeralan metisilin, nafsilin ve oksasilin oral absorbsiyonları zayıf olduğundan parenteral kullanımları tercih edilen antibiyotiklerdir.

Metisilin klinik olarak kullanıma giren ilk penisilinaza dirençli semisentetik penisilindir. Metisilinin proteine bağlanması %38'dir ve %60-80 böbrek yoluyla atılır. Klinik kullanımı interstisiyel nefrite neden olmasından ötürü tercih edilmemektedir. Nafsilin ve oksasilin metisilinin yerini alan ve aynı etkinlikte kullanılan diğer antibiyotiklerdir. Nafsilin %90, oksasilin %94 proteinlere bağlanır ve her iki ilaç da esas olarak safra yolu ile atılır. Bu nedenle böbrek fonksiyonları bozuk olanlarda doz azaltılmasına gerek yoktur.

Isoksazolil penisilinlerden olan oksasilin bu grubun en düşük oranda oral absorbe edilen bileşiğidir. Bu sebeple parenteral kullanımı önerilmektedir. Penisiline duyarlı ve dirençli stafilokok suşlarında ortalama 0.2-0.4 g/ml'lik MlK düzeyi oluşturarak inhibe eder. Flukloksasilin ve dikloksasilinin i.m. uygulamadan sonra elde edilen plazma konsantrasyonları, aynı doz oral verildiğinde elde edilene benzerdir. Flukloksasilin ve dikloksasilin plazmadan daha yavaş temizlendikleri için serum konsantrasyonları, kloksasilin ve oksasilininkinden daha uzundur. Bunlardan dikloksasilin günde dört kez 250-1000 mg dozunda oral, nafsilinin 6-9 g/gün dozunda intravenöz (i.v.) yoldan kullanımı önerilmektedir. Isoksazolil penisilinler yüksek oranda (%92-98) proteinlere bağlandıkları için dokulara, interstisiyel sıvıya, seröz kaviteye ve normal BOS'a diffüzyonları sınırlıdır.

Aminopenisilinler

Bu grupta ampisilin, amoksisilin ve bakampisilin yeralır. Penisilin grubu beta-laktam antibiyotikleri içinde en sık kullanılan gruplardan biridir. Aminopenisilinler gram pozitif ve gram negatif bakterilerin beta-laktamaz enzimlerine dayanıklı değildir. S.pyogenes, S.pneumoniae ve S.agalactiae’ye karşı aktiviteleri penisilin G'ninkinden biraz daha az, enterokoklara ve L.monocytogenes’e karşı biraz daha fazladır. Enterokok ve L.monocytogenes enfeksiyonları ile endokardit proflaksisinde tercih edilen ilaçlardır. Clostridium, Actinomyces, Corynebacterium ve meningokoklara karşı etkileri penisilin G'ye benzer. Aminopenisilinler önceleri E.coli, P.mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., H.influenzae ve B.fragilis’e karşı etkiliyken, bu bakterilerin geliştirdikleri beta-laktamaz enzimleri nedeniyle günümüzde etkisiz hale gelmiştir. Bu nedenle aminopenisilinle- rin günümüzde gram negatif çomak enfeksiyonlarının ampirik tedavisinde yeri bulunmamaktadır. Aminopenisilinlere beta-laktamaz inhibitörlerinin eklenmesi ile bu bakterilere karşı güçlü bir etkinlik oluşturulmaktadır.

Bu grupta yeralan ampisilin ve amoksisilin oral ve parenteral, bakampisi- lin ise yalnızca oral olarak kullanılabilen bir aminopenisilindir. Ampisilinin biyoyararlanımı diğer ikisine göre çok daha düşüktür. Ampisilin oral alımdan sonra %30 emilir ve gıdalarla emilimi azalır. Ampisilinin 500 mg oral alımından 2 saat sonra serum pik konsantrasyonu 2-6 mg/l arasındadır. Aynı doz i.m. verildiğinde serum pik konsantrasyonu 7-14 mg/l, i.v. verildiğinde ise 1 saat sonra 12-29 mg/l'ye ulaşmaktadır. Ampisilinin vücuda dağılımı iyidir. Yeterli teröpatik konsantrasyonda asit, plevral, synoviyal ve oküler sıvılara ulaşır, ancak inflamasyon olmadıkça BOS'a geçişi zayıftır.

Amoksisilin ise %90 emilir ve gıdalardan etkilenmez. Amoksisilin barsaklardan hızla emildiği için intestinal kanalda daha az antibiyotik kalır ve antibiyotiğe bağlı ishal daha az görülür. Amoksisilin oral verildiğinde ampisiline oranla daha iyi bir biyoyararlanım elde edilir. Serum ilaç konsantrasyonu ampisilinin aynı dozundan yaklaşık 2-2.5 kat daha fazla olup, gıdalardan etkilenmez. L.monocytogenes ve E.faecalis’e karşı penisilin G'den daha etkili oldukları için aminoglikozidlerle kombine olarak tercih edilirler. Amoksisilinin doku dağılımı ampisilinle eşdeğerdir. Bu nedenle otitis media, pnömoni, sinüzit, bronşit, tifo, üriner sistem enfeksiyonlarında halen kullanımı önerilen antibiyotiklerdir.

Ampisilin esteri olan bakampisilinin antimikrobik etkisi ampisilin ve amoksisiline benzer. Bakampisilin inaktif bir formdadır ve absorbe edildikten sonra ampisiline dönüşür. Bakampisilin oral ampisiline göre daha iyi absorbe edilir ve 2-3 kat daha yüksek, amoksisiline ise eşit serum pik konsantrasyonu sağlar. Oral kullanılan penisilin grubu beta-laktam antibiyotikleri içinde biyoyararlanımı en iyi olan ajan bakampisilindir.

Karboksipenisilinler

Bu grupta yeralan karbenisilin ve tikarsilin, P.aeruginosa da dahil pek çok aerop gram negatif çomağa etkili olan ancak Klebsiella türlerine etkisiz penisilin türleridir. Bunun dışında indol pozitif Proteus türlerine de etkilidir. S.pyogenes, S.pneumoniae ve E.faecalis'e karşı ampisilinden daha az aktiftir. Gram pozitif ve gram negatif bakterilerin beta-laktamazları ile inaktive olur. Karbenisilin, aminoglikozidlerle (amikasin, gentamisin ve tobramisin gibi) kombine edildiğinde P.aeruginosa suşlarına karşı sinerjik etkinlik gösterir. Tikarsilinin antibakteriyel etkisi karbenisiline benzer ve P.aeruginosae’ya karşı 2-4 kat daha aktiftir. Tikarsilin sindirim sisteminden iyi emilemediğinden i.m. ya da i.v. uygulanmalıdır.
Günümüzde bu antibiyotiklere karşı gelişen beta-laktamaz türü dirençler nedeniyle ampirik tedavide kullanımları yaygın değildir. Karbenisilin 6 saat ara ile 1.5-5 g dozunda kullanılır.

Üreidopenisilinler

Bu grupta azlosilin, mezlosilin ve piperasilin bulunmaktadır. Sadece parenteral kullanılabilir. Aminoglikozidlerle kombine edildiklerinde ciddi gram negatif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde etkili olan geniş spektrumu sağlarlar. Azlosilin, P.aerugmosae’ya karşı karbenisilinden 8-16 kat daha aktiftir. Mezlosilinin antibakteriyel etkisi karboksipenisilinlere benzemekle birlikte, Klebsiella, H.influenzae ve B.fragüis’e karşı aktiviteleri daha iyidir. Piperasilin, pseudomonaslara, gram pozitif ve gram negatif kok ve basiller ile birçok anaerobik bakteriye etkilidir. Ancak gram pozitif ve gram negatif bakterilerin plazmid kökenli beta-laktamazları ile parçalanır. P.aeruginosae ve Enterobacteriacea türlerine karşı aminoglikozidlerle kombine edildiklerinde sinerjistik etki gösterirler.
Üreidopenisilinlerin karboksipenisilin grubundan karbenisilin ve tikarsiline tercih edilmesinin nedenleri Na+ miktarlarının düşük olması ve daha az sıklıkla hipopotasemi ve trombosit disfonksiyonlarına neden olmasından kaynaklanır. Bu grupta bulunan antibiyotikler de 6 saat ara ile 1.5-3 g dozunda kullanılırlar.

Beta-laktamaz İnhibitörlü Penisilinler

Diğer penisilinlere göre daha geniş bakteri spektrumu ile toplumdan kazanılmış enfeksiyonların tedavisinde hemen her yaş grubunda güvenle kullanılan antibiyotiklerdir. Bu grupta bulunan antibiyotikler pekçok beta-laktamaz enzimi üreten bakterilere karşı etkilidirler. Ancak bunlar tip I beta-laktamaz- lara dayanıklı değillerdir. Bu tip beta-laktamaz enzimlerine sahip olan Enterobacter, Citrobacter, Serratia ve P.aeruginosa türü bakterilere karşı etkili olamazlar.

Amoksisilin-klavulanik asit, ampisilin-sulbaktam, tikarsilin-klavulanik asit, piperasilin-tazobaktamdan oluşan çeşitli türleri bulunmaktadır. Amoksisilin-klavulanik asit oral kullunılan bir kombinasyondur. Amoksisilin ve klavulanik asidin her ikisi de gastrointestinal sistemden iyi absorbe edilir ve serum yarı ömrü yaklaşık 1 saattir. Gıdalarla birlikte alınımı ilacın yarılanma ömrünü etkilemez, gastointestinal semptomları azaltır. Bu kombinasyonun proteinlere bağlanması düşüktür (%18-25). Dokulara iyi penetre olur ve böbreklerle atılır. Ampisilin-sulbaktam, oral, i.v. ve i.m. olara uygulanabilir. Serum yarı ömrü 1 saattir ve böbreklerle atılır. Dokulara, vücut sıvılarına ve inf- lamasyonlu BOS'a geçişi iyidir. Amoksisilin-klavulanik asitle aynı antibakteriyel spektruma sahiptir.

Yan Etkileri

Penisilin grubu antibiyotiklerin en önemli yan etkileri allerjik reaksiyonlara neden olmalarıdır. Penisilin allerjisi toplumda oldukça yaygındır. Her 100 kişiden 3-10'u penisiline karşı allerjiktir. Bu duyarlılık çoğu kez hafif reaksiyonlarla kendini gösterir. Gerçekte penisilin allerjisi olarak tanımlanan anafilaktik reaksiyonlar nadir görülür ve genel oran 1 milyon kişide 4-15 olarak ifade edilir. Penisilin allerjisi nedeniyle ölüm oranları ise her 50.000-60.000 tedavi küründe bir olarak tanımlanır. Penisilin hapten yapısında bir molekül olduğundan, kullanım sayısı ile anaflaksi riski artış göstermektedir. Bu nedenle yetişkinlerde görülen anaflaksi riski çocuklara oranla daha yüksektir. Penisilin molekülleri arasında çarpraz reaksiyon bulunduğundan, allerji durumlarında penisilin dışında başka molekül yapısına sahip antibiyotiklerin kullanımı gerekmektedir. Bunun dışında anaflaksi genellikle injeksiyonu takiben ilk 10-20 dakika içinde geliştiğinden, penisilin uygulanan hasta 30 dakika gözlenmelidir.