TIP I DIABETIN TEDAVİSİNDE YAKLAŞIM

Tip I diabetin tedasinde kullanılacak terapötik ajan insülindir. Tedavide pankreastan insülin salgılanmasını sağlayan oral antidiabetiklerin yeri yoktur. Burada başlıca silahımız insülin olduğuna göre onu tanımak hastalarımızda en doğru biçimde uygulamamızı sağlayacaktır.

İNSÜLİN TİPLERİ

İnsan insülini hayvan insülinlerinden daha çabuk emilir, etkisi daha kısa sürede başlar, erken pik yapar ve etkisi daha kısa sürer. Rekombinan DNA teknolojisiyle E.coli veya maya hücresinde üretilen biyosentetik insan insülini en az immünojenisiteye sahip olan üründür. İnsülini doğru kullanmak için her tipinin farmakokinetiğini bilmek gereklidir.

Kısa etkili insülinler

Fizyolojik olarak postprandial hiperglisemiyi karşılaması için kristalize insülin yemekten 30 dk önce, lispro insülin (insülin analoğlu) 15 dk önce cilt altından verilmelidir. NPH ve kristalize insülinin değişik oranlarda stabil karışımları bulunduğu gibi (50/50, 60/40, 70/30, 80/20, 90/10 flakon veya kartuj) değişik miktarlarda aynı enjektöre çekilebilir. İnsülin pompasında kristalize veya lispro insülin kullanılmaktadır. Lispro insülin de orta ve uzun etkili insülinlerle karıştırılabilir.

Orta etkili insülinler

Kısa etkili olanlar dışındaki insülinler cilt altından emilimlerini geciktirmek amacıyla modifiye edilmişlerdir. NPH (Neutral Protamine Hagedorn) insülinde protamin, lente serisinde ise çinko katılmıştır. Lente insülin %30 se- milente ve %70 ultralente insülinden oluşan stabil bir karışımdır. Lente insülinin etkisi NPH insülinden daha geç başlar ve daha uzun sürer. Kristalize insülin ile karıştırıldığında içeriğindeki çinko kristalize insülini bağlayıp farmakokinetiğini değiştireceğinden bekletilmeden uygulanmalıdır.

Uzun etkili insülinler

Ülkemizde bulunmamakla birlikte dünyada kullanılan tipi ultralentedir. Uzun etkisi nedeniyle gün boyunca bazal insülin düzeyini sağlamak amacıyla kullanılır (sığır türünde günde tek doz, insan türünde iki doz). İnsan ultra- lente geç piki nedeniyle erken öğleden sonra görülen hipoglisemilerini önlemek ve akşam yemeği öncesi verildiğinde sabaha kadar yetecek insülini sağlamak amacıyla NPH insülin yerine kullanılabilir. Kristalize insülin ile karışımları bekletilmeden kullanılmalıdır.

İNSÜLİNİN VERİLİŞ BİÇİMİ

Bugün insülinin standart veriliş biçimi subkütan olup enjektör, kalem ve insülin pompasıyla uygulanmaktadır. Subkütan emilimin değişkenlik göstermesi, sistemik hiperinsülinemi ve portal dolaşıma doğrudan ulaşılamaması ve kan yoluyla bulaşan hastalık riski enjeksiyondan başka insülin veriliş biçimi arayışlarına neden olmuştur.

Jet enjektörler

Bu enjektörler cilt altına yüksek basınç altında insülin akımı verirler. Normal enjektörle kıyaslandığında bu yolla kristalize insülinin daha çabuk emil- diği ve NPH insülinin etkisinin önemli derecede kısaldığı görülmüştür.

İntranazal insülin

Modifiye edilmemiş insülinin mukozadan emilimi güç olduğundan sodyum glikolat ve safra asidi tuzları gibi penetrasyon hızlandırıcılarla karışım halinde uygulanmalıdır. Burun mukozasının enflamasyonu emilimi önemli şekilde azaltmaktadır. İnsanlarda yapılan sınırlı sayıdaki çalışmalarda uygulandıktan 10-20 dk sonraki kan düzeyi ile postprandial glisemiyi kontrol ettiği görülmüştür. Uzun vadede emilim hızlandırıcıların yan etkisinin ne olacağı henüz bilinmemektedir.

İntrapulmonar insülin

Alveoller vaskülarite ve geniş yüzey alanları nedeniyle insülinin iletilebileceği en uygun yapılar olarak düşünülmüştür. Emilim için hızlandırıcıya gerek yoktur. Hayvanlarda alveollere ulaşan insülinin %50’sinin emildiği görülmüştür. Subkütan insülinden daha hızlı emilerek 15-60 dk da pik etki gösterdiği içine postprandial glisemi kontrolü sağlayabileceği düşünülmektedir. İnsanlarda uygulamanın teknik olarak mümkün olduğu saptanmıştır. Sigaranın ve solunum yolu enfeksiyonlarının emilim, insülinin pulmoner ve alveol fonksiyonu üzerine etkisi henüz gösterilmemiştir.

Oral insülin

Oral insülin hiç bir zaman glisemiyi kontrol etmediği halde insülini bir takım maddelerle paketleyip sindirimin etkisinden korumanın yollarını bulmak için araştırmalar sürdürülmektedir. En son olarak lipozomal paket içinde en- kapsüle insülinin doğrudan duodenum için enfüzyonuyla hayvan ve insanda intestinal emilimin olduğu gösterilmiştir. En önemlisi oral insülin uygulamasının Tip I diabeti önleyebileceği yolundaki klinik çalışmalardır.

İNSÜLİN UYGULAMA YÖRELERİ

En uygun enjeksiyon yöresi cilt altı yağ dokusunun en fazla olduğu bölgedir. Abdomen, kaba et ve kolun dorsali bu tarife uymaktadır. Çok az cilt altı yağ dokusunun bulunduğu yere yapılan enjeksiyon ağrılı, hızlı emilime ve skar dokusuna yol açan kas içi enjeksiyon gibi olacaktır. Yapılan çalışmalar karın enjeksiyonu sonrası emilimin daha çabuk olduğunu göstermiştir. Eğer enjeksiyon yapılan ekstremite egzersize katılıyorsa buradan da emilim daha hızlı olacaktır. Artmış deri sıcaklığı gibi enjeksiyon yöresinin ovuşturulması da emilimi arttıracaktır. Uzun süre ayakta durmak alt ekstremite ve az da olsa abdominal subkütan kan dolaşımını azaltacağından insülin emiliminin yavaşlayacağını bilmek gerekir.

Bugün lipoatrofi ve lipohipertrofiyi minimale indirdiği gözlenen pürifiye insan insülinleri sayesinde enjeksiyon yöresinin anatomik olarak devamlı rotasyonuna gerek yoktur. Enjeksiyonlar her defasında aynı anatomik bölgeye uygulanmalıdır.

İNSÜLİN TEDAVİSİ

İnsülin tedavisine 0.5 ünite/kg vücut ağırlığı olarak başlanır. Tek doz in- sülinin tedavide yeri yoktur. Günde iki doz (sabah ve akşam) insülin uygulamasında hesaplanan toplam insülinin 2/3’ü sabah, 1/3’ü akşam verilmelidir. Sabah insülinin 2/3’ü orta etkili, 1/3’ü kısa etkili insülin olmalıdır. Akşam ise bu oran 1/2 kısa etkili, 1/2 orta etkilidir. Günlük kan glukoz profillerine göre ayarlanan insülin dozu kimi zaman uygun oranda hazır karışık insülin olarak da verilebilir. Akşam verilen orta etkili insülin nokturnal hipoglisemiye sebep oluyorsa veya insülin sabah glisemisini kontrol etmiyorsa bu doz gece saat 10’a kaydırılabilir.
DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) yoğun insülin tedavisinin ve iyi glisemi kontrolünün diabetin mikrovasküler komplikasyonlarının gelişmesini ve var olanların ilerlemesini uzun vadede önlediğini göstermiştir. Bu nedenle günde iki dozdan fazla (yoğun) insülin verilen tedavi rejimleri Tip I diabet için seçilmelidir.

En sık başvurulan yoğun insülin tedavisi rejiminde hesaplanan toplam insülin dozunun %25’i gece saat 10’da orta etkili insülin olarak verilir. Geri kalan miktarın %40’ı sabah, %30’u öğle ve %30’u akşam kısa etkili insülin vermek üzere düzenlenir.

Bir başka yoğun tedavi biçimi pompa tedavisine en yakın olarak nitelendirilen ve kısa ve uzun etkili insülinlerin kullanıldığı rejimdir. Burada total insülin dozunun %50’si bazal doz olarak hesaplanır ve bu dozun yansı sabah- yarısı akşam, 12 saat arayla insan ultralente olarak verilir. Geri kalan miktar ise %40-%30-%30 şeklinde yemek öncesi kısa etkili insülin olarak verilir. Pompa tedavisine geçmeden önce hastalar genellikle bu tedavi şemasına göre izlenirler ve buna göre günlük insülin dozu gereksinimi belirlenir.

Eksternal insülin pompasının kullanıldığı durumlarda yukarıdaki biçimde saptanan total insülin miktarının %90’ı hesaplanır. Bu dozun yarısı bazal insülin, diğer yarısın da yemek öncesi boluslar şeklinde düzenlenir. Pompada kullanılan fosfatla tamponlanmış kristalize insülin veya lispro insülindir.


Yoğun insülin tedavisinde kan glukoz düzeyleri en az dört kez olmak üzere (sabah, öğle, akşam yemekleri öncesi ve saat 22.00’de) sık ölçülmelidir. Bu nedenle her Tip I diabetlinin bir glukometresi, kan glukoz sonuçlarını kaydedeceği bir günlüğü ve güçlü bir motivasyonu olmalıdır. Nokturnal hipoglisemi ve erken sabah hiperglisemisinin değerlendirilmesinde sabah 03.00’te kan glukozuna bakılmalıdır. Pompa tedavisinde yemek öncesi ve sonrası ve 03.00’te olmak üzere yedi kez kanı glukozunu kontrol etmek gerekmektedir.

İNSÜLİN TEDAVİSİNİN KOMPLİKASYONLARI

Hipoglisemi

İnsülin kullanan hastalarda en sık görülen komplikasyondur. Tip I diabetli hastaların %4-7’sinde primer veya sekonder ölüm nedenini oluşturmaktadır. Hipoglisemi nedeni sıklıkla insülin, öğünler ve egzersiz arasındaki zamanlama uygunsuzluğudur. Glisemisi stabil olan bir diabetlide hipoglisemi gelişmeye başladığında nedeni araştırılmalıdır.

Hipogliseminin fark edilmemesi

Hipogliseminin uyarı belirtilerinin algılanamaması durumudur. Diabetin süresi ve diabetlinin hipoglisemi sıklığıyla ilgilidir. Beş yıl sonunda hemen hemen tüm Tip 1 diabetlide hipoglisemiye karşı glukagon yanıtı bozulur. 510 yıl içinde epinefrin cevabı azalmaya başlar. Böylelikle nörojenik belirtiler gelişmez ve hasta daha derin ve uzun süren bir hipoglisemiye girer. Yoğun insülin tedavisi görmesi nedeniyle sık sık ağır hipoglisemiye giren kişilerde gelişen hipoglisemiyi fark edememe durumu reversibildir. Hipoglisemi sıklığını azaltacak biçimde kan glukozu hedeflerini yükseltmek hipoglisemiye insülin karşıtı hormon yanıtını yerine getirecektir.

İnsülin ödemi

Aşırı hiperglisemisi olan yeni tanı konmuş diabetiklerde veya kronik hi- perglisemisi olan eski diabetiklerin daha yoğun bir insülin tedavisine başlaması sonrasında sıklıkla ayak veya ayak bileğinde lokalize, kimi zaman da anazarka tarzında ödem gelişir. Kronik volüm kaybına neden olan hipergliseminin kontrol altına alınması, kronik hipergliseminin antidiüretik hormon artışına sebep olması, insülinin doğrudan renal sodyum atılımını azaltıp serbest su retansiyonunu arttırması insüline bağlı ödem gelişmesini açıklayan mekanizmalardır.

Lipoatrofi

İnsülinin enjekte edildiği yörede cilt altı yağ dokusunun kaybına sebep olmasıdır. Nedeni saflaştırılmamış insülindeki yabancı maddelere karşı gelişen lokal immünolojik reaksiyondur. Lipoatrofik doku biopsi spesi- meninde immün kompleksler gösterilmiştir. Kendi haline bırakıldığında lipoatrofik bölgede yağ dokusu birkaç yıl içinde geri gelir. Tedavisi daha saf insan insülinine geçmektir. Saf insülini etkilenmiş yörenin çevresine uygulamakla bu iyileşme hızlandırılır.

Lipohipertrofi

Enjeksiyon bölgesinde insülinin lipoöjenik nedeniyle oluşmaktadır. Bu bölgeler ağrısız olmaları sebebiyle hastalarca tercih edilmektedir. Lipohipertrofik bölgeden insülin emilimi de düzensiz olacağından iyi bir glisemik kontrol sağlanamaz. Enjeksiyon bölgeleri değiştirildiğinde zamanla lezyonların gerilediği görülmektedir.

İnsülin alerjisi

Saf insan insülinleri kullanım alanına girdikten sonra daha seyrek ortaya çıkmaktadır. Lokal veya jeneralize reaksiyonlar görülebilir. Semptomlar ilk kez insülin kullanmaya başladıktan en az yedi gün sonra ortaya çıkar ve olguların çoğu tedavinin başlamasından sonra altı ay içinde görülür. En sık gözlenen lokal reaksiyonlar genellikle 1-2 ay içinde kendiliğinden iyileşir. Tedavi gerektiğinde insan insülinine geçmek veya özellikle IgE’ye bağlı alerjide oral antihistaminik kullanmaktır.

İnsülin antikorları

Dolaşımdaki insülin antikorları enjekte edilen insülinin emilimini ve biyo- yararlanımını etkiler. Antikorlar bağladığı için dolaşımdaki serbest insülin miktarı azalır ve hiperglisemi gelişir. Yine bu antikor-insülin kompleksleri birer insülin rezervuarı olarak görev yapar ve uygunsuz zamanlarda serbestleşerek hipoglisemiye neden olurlar.
Hayvanlardaki deneysel nefropati ve retinopati modellerinde insülin im- mün komplekslerinin gözlenmesi üzerine antikorların diabetik komplikasyonların etiyopatogenezinde rol oynadığı öne sürülmüştür. IgG antikorlar plasentadan geçtikleri gibi normalde plasentaya geçmeyen maternal insülinin insü- lin-antikor kompleksi şeklinde fetusa geçmesini sağlarlar.

Ağırlık artışı

İnsülin tedavisi sırasında gelişen hipoglisemi atakları fazla kalori alınmasına neden olur. Bununla bebareber insülinin hipojenik etkisi gıda alımından bağımsız olarak yağ dokusu kitlesini arttırır. İnsülin kullanan diabetiklerin ağırlığının artması insülin gereksinimini arttıracak, fazla insülin ağırlık artışına neden olarak bir kısır döngüyü oluşturacaktır.

PANKREAS TRANSPLANTASYONU

Günümüzde en sık olarak üremik hastalara böbrek ile eş zamanlı olarak pankreas nakli gerçekleştirilmektedir. Transplantasyonda tam pankreas pelvi- se yerleştirilir. Donör splenik ve superior mezenterik arterler ve portal ven alıcının eksternal iliak damar sistemine anastomoz yapılır. Egzokrin pankreas ise mesaneye direne edilir. Pankreas transplantasyonunun halen üç ana sorunu vardır:

1. İmmünosupresif ajanların glukoz metabolizmasını bozması;
2. Sistemik dolaşıma verilen insülinin yarattığı hiperinsülinemi;
3. Tek başına pankreas transplantasyonunda elverişli bir rejeksiyon göstergesinin olmayışı.

Uluslararası Pankreas Transplantasyonu kayıtlarına göre 1987-1993 yılları arasında yapılmış pankreas tranplantasyonlannda bir yıllık graft yaşarkalım oranı %74, hasta yaşarkalım oranı ise %91’dir.

ADACIK TRANSPLANTASYONU

Pankreas adacık transplantasyonunun pankreas transplantasyonuna üstünlüğü minimal operasyon morbiditesine sahip olması, egzokrin fonksiyonla ilgili problemlerin bulunmaması ve adacıkların in vitro manipülasyonu ile immünojen özelliğinin azaltılabilmesi olanağıdır. En sık kullanılan metod intra- portal enjeksiyondur. Adacıkların rejeksiyonu ve yeterli adacık elde edilmesindeki teknik zorluklar aşılması gereken sorunlardır. Ksenograft (farklı tür canlıdan elde edilen graft) çalışmalarının vereceği bilgilerin domuz pankreası adacıklarının insana naklinin gereçekleştirilmesi çalışmalarına ışık tutacağı düşünülmektedir.