Kanserin vücutta oluştuğu yerin yapısı nasıldır?

kanserin vücutta olustugu yerin yapısı

KANSER:
-MEKANİZMALARI
-RİSK FAKTÖRLERİ
-KORUNMA
-TANI ve TEDAVİ
Prof. Dr. Hakan Akbulut
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

Kanser karmaşık bir hastalıktır
Normal bir hücrenin nasıl olup da bir kanser hücresine dönüştüğü konusu son yıllardaki araştırmalar ile iyice aydınlanmaya başlamıştır. Kanser gelişme mekanizmaları aydınlatıldıkça bu hastalığın aslında genetik bir hastalık olduğu da ortaya çıkmıştır. Her bir hücrede bulunan ve DNA adını verdiğimiz genetik materyal, hücrelerin her türlü işlevinden sorumlu olan yaklaşık 40.000 kadar komut taşımaktadır. Bunlar hücrelerimizin en küçük işlevsel birimlerini çalıştıran komutlardır. DNA molekülü içinde yer alan bu komutlara gen adını veriyoruz. Genlerimiz hücre içinde fabrika gibi çalışan ribozomlarda sentezlettikleri proteinler aracılığıyla hücreler için yaşamsal önemdeki işlevleri yerine getirirler. Hücrelerimizde genleri oluşturan ve nükleotidmutasyon adı verilmektedir. Normal bir hücrenin kanser hücresine dönüşebilmesi için hücre içindeki genlerin ortalama olarak 100-200 tanesinde değişiklik olması gerekmektedir.
adını verdiğimiz yaklaşık 10 milyon adet yapıtaşı bulunmaktadır. Genlerimizde ifadesini bulan komutlar, işte bu yapıtaşlarının dizilişi ile kodlanmış durumdadır. Bir anlamda hücrenin bu yapıtaşlarının sırasında bir ya da daha fazla değişiklik ortaya çıktığında hücrenin yapısında ve işlevlerinde de bir takım değişiklikler ortaya çıkar ve bu değişikliklerin birikimi ile de normal bir hücre bir kanser hücresine dönüşür. Genlerimizdeki yapıtaşlarında, o genin normal ifadesini değiştirecek şekilde meydana gelen değişikliklere
Değişikliğe uğrayan bazı genlerde genin sayıca artması veya işlevinin süreklilik kazanması, bu genlerin kodladığı proteinlerin miktarında ve işlevinde de bir artma anlamına gelmektedir. Örneğin; hücrelerin çoğalmasını sağlayan proteinlerde bir artış olması durumunda, genlerdeki bu değişiklik, hücrelerin sürekli olarak çoğalması şeklinde kendini gösterir. Bu durum kanser gelişimini kolaylaştırır. Bu şekilde fazla çalışarak kanser gelişmesini kolaylaştıran genlere “onkogen” adını veriyoruz. Onkogenler konusundaki araştırmaları, 1989 yılında, Kaliforniya Üniversitesi öğretim üyeleri Michael Bishop ve Harold Varmus’a Nobel Tıp ödülünü kazandırmıştır. Kanserli hücrelerde gördüğümüz genetik değişikliklerin bir kısmında ise bazı genlerin kaybolduğunu ya da genetik kodlarındaki değişiklikler sonucu işlevini kaybettiğini görüyoruz. İşlevinin kaybolması sonucunda kanser gelişmesini kolaylaştıran genlere de kısaca “tümör baskılayıcı genler” adı verilmektedir. Kanser, basit olarak bu iki gen grubunun arasındaki dengenin bozulması ile ortaya çıkan bir hastalık olarak da düşünülebilir. Bu iki gen grubunun tanımlanması kanserin nasıl başladığı ve geliştiği konusunda bilgiler vermesinin yanı sıra aynı zamanda bu yolların engellenerek daha modern ve etkili kanser tedavilerinin geliştirilmesinin de önünü açmıştır. Son bir kaç yıldır yapılan araştırmalar, genlerimizin çalışmasının düzenlenmesinde rol oynayan çok daha küçük moleküllerde ortaya çıkan bir takım değişikliklerin de kanser gelişiminde önemli olabileceğini ortaya koymuştur. “MikroRNA” adını verdiğimiz bu moleküllerin ve buna benzeyen diğer küçük RNA moleküllerinin tanımlanmasına yol açan çalışmaları ile Andrew Fire ve Craig Melo 2006 yılı Nobel Tıp Ödülü’nü almışlardır. Başarısı konusunda bugünden bir şey söylemek zor olsa da mikroRNA’ları hedefleyen yeni tedavi yöntemleri önümüzdeki bir kaç yılın yoğun araştırma konusu olacak gibi görünmektedir.





Kanser genellikle tek bir tümör hücresinin çoğalmasıyla ortaya çıkan bir hastalıktır. Çoğalan kanser hücrelerinin bir araya gelerek oluşturdukları dokulara kanser dokusu adını veriyoruz. Bugünkü modern yöntemlerle hastalarda saptanabilecek boyuttaki en küçük kanser dokusunda yaklaşık olarak 1 milyar tane kanser hücresi bulunmaktadır. Tek bir kanser hücresi, hastalık oluşturabilecek düzeye gelme sürecinde bazı yeni özellikler kazanmaktadır. Bunlardan bir tanesi hücrenin sürekli ve kontrolsüz olarak çoğalmasıdır. Normalde hücrelerin çoğalması “hücre döngüsü” adını verdiğimiz birbirini izleyen olaylar dizisi şeklinde olur. Normal hücrelerin bu döngüye girebilmesi için dışarıdan “büyüme” sinyallerini alması ve aldıkları bu sinyalleri hücre çekirdeğine ileterek döngüyü başlatması gerekmektedir. Sağlıklı hücrelerde bu mekanizma vücudun gereksinim duyduğu durumlarda işletilerek hücrelerin çoğalması sağlanır ve bu çoğalma işlemi çok sıkı bir denetim altında gerçekleştirilir. Örneğin; herhangi bir nedenle karaciğerimizin bir bölgesi hasara uğradığında sağlam olan karaciğer hücrelerine çoğalma sinyali verilir ve hücreler çoğalarak hasarlı bölge onarılmaya başlanır. Hasarlı bölgede eksilen hücrelerin yerine konulması işlemi tamamlandığında karaciğerin mimari bütünlüğü sağlanır ve hücrelerin çoğalması da durdurulur. Kanser hücrelerinde ise bunun aksine çoğalma için dışarıdan bir uyarıya gereksinim duymaz ve kendiliğinden çoğalmaya başlar (otonomi). Yine normal hücrelerdekinin aksine kanser hücrelerinde hücre döngüsünü denetleyen mekanizmalar daha gevşek olup, çoğalmayı durduracak bir mekanizma da mevcut değildir. Hücre döngüsünün kontrolünde rol oynayan mekanizmaların aydınlatılmasını sağlayan araştırmaları, Leland Hartwell, Timothy Hunt ve Paul Nurse’e, 2001 Nobel Tıp/Fizyoloji ödülünü kazandırmıştır.

Hücre çoğalması esnasında sinyallerin hücre çekirdeğine iletilmesine kadar geçen yolakta yer alan enzimlerin önemli bir kısmı “tirozin kinaz” adı verilen bir aktiviteye sahiptir. Genel olarak “tirozin kinaz inhibitörleri” adını verdiğimiz “imatinib”, “gefitinib”, “erlotinib”, “sorafenib”, “sunitinib” vb. küçük moleküller, sinyal iletimini engelleyerek kanser gelişiminde çok önemli olan çoğalma, yeni damar oluşumu, invazyon gibi kanser özelliklerini baskılar. Bunların yanı sıra büyüme faktörlerinin işlevlerinin engellenmesine yönelik olarak geliştirilen “trastuzumab”, “cetuximab”, “bevacizumab” gibi antikorlar da bugün için kemoterapi ile birlikte kanser tedavisinde başarı ile kullanılan ilaçlar arasında yerlerini almışlardır.

Kanser dokusunun kişide hastalık oluşturabilmesi için büyümesi ve daha sonra geliştiği organdan ayrılarak vücudun diğer bölgelerine yayılması yani “ metastaz” yapması gerekmektedir. Metastaz sürecinde bir dizi olay yer alır. Bu olaylar dizisinin en temel basamağı “anjiyogenez” adını verdiğimiz kanser hücrelerinin kendi damar yapılarını oluşturması sürecidir. Eğer tümör hücreleri kendi damarlarını oluşturamaz ise bu tümörün birkaç milimetreden daha fazla boyuta erişmesi hemen hemen olanaksızdır. Araştırıcılar tümörün beslenmesini ve vücuda yayılmasını sağlayan bu damarların ortadan kaldırılmasının hastalığın tedavisinde başarılı olabileceği tezinden hareketle tümör damarlarını hedefleyen tedavi yöntemleri üzerinde çalışmaya başlamışlardır. Bu yoğun araştırmaların sonucunda, günümüzde başta “damar büyüme faktörü” adı verilen VEGF molekülünü bağlayan bir antikor olan “bevacizumab” olmak üzere damar gelişiminde rol oynayan diğer mekanizmaları engellemeye yönelik olarak geliştirilmiş küçük molekül ilaçlar klinikte kullanılmaya başlanmıştır.

Çoğalan tümör hücrelerinin oluşturduğu doku belli bir boyuta eriştiğinde kanser hücrelerinden bazıları bu dokudan ayrılır ( ayrılma) ve doku içinde ilerlemeye (invazyon) başlar. Hücre bir damara rastladığında bu damarın duvarını da eriterek damar içine girer ve daha sonra damar içindeki kanla birlikte vücutta dolaşmaya başlar. Damar içindeki yolculuğu sırasında tümör hücreleri belli organlarda damar yüzeyine tutunurlar. Kanser hücresi tutunduğu bölgede damar duvarını tekrar eritmeye başlar ve hedef dokuya yerleşerek çoğalmasına devam eder.

Kanser hücreleri damar içine girdikten sonra tüm vücudu dolaştığı halde bazı kanser türleri genellikle belli organlara metastaz yapmaktadır. Örneğin; mide kanseri daha çok karaciğere, meme kanseri kemiğe ve akciğere, kemik tümörleri akciğere metastaz yapar. Kanser hücrelerinin bu seçici tavrını belirleyen nedir? Kanser hücrelerinin kısaca “organ seçiciliği” olarak adlandırdığımız bu işlevini belirleyen başlıca faktörler; kanser hücrelerinin yüzey özellikleri, organın damar yapısı ve mimari yapısı organların damar duvarındaki hücrelerin yüzey özellikleridir.

Vücudumuza ne zaman protein, bakteri veya virüs gibi bir yabancı madde girse bağışıklık sistemimiz bunları tanıyarak ortadan kaldırmaya çalışır ve sağlığımızın korunmasını sağlar. Kanser hücresi çoğalarak vücudumuzda hastalık yaparken bu hücrelere karşı savunmayı sağlayan da bağışıklık sistemimizdir. Özellikle metastaz sürecinde damarlarda dolaşan kanser hücrelerine karşı da bağışıklık sisteminin harekete geçmesi beklenir. Kanserli hastaların pek çoğunda bağışıklık sistemi sağlamdır. O halde nasıl oluyor da bağışıklık sistemimiz kanser hastalığının gelişmesine izin veriyor? Bağışıklık sistemi hücreleri, kanser hücrelerinin yeterince tanıyamamakta veya bunlara karşı reaksiyon göstermemektedir. Kanser hücrelerinin yüzey özellikleri çoğu zaman köken aldığı organın hücrelerine benzediği için bağışıklık hücrelerimiz bunları yabancı olarak algılamaz ve bunun sonucu olarak da kanser hücrelerine karşı reaksiyon göstermez. Bu noktadan hareketle bilim insanları uzun bir süredir bağışıklık sistemini kansere karşı harekete geçirebilecek tedaviler üzerinde çalışmaktadır. Kısaca “ kanser immünoterapisi” adını verdiğimiz bu yöntem henüz hastalarda yaygın olarak kullanılacak aşamaya gelmemiş olmakla birlikte, son zamanlarda yayınlanan araştırmalar yakın gelecekte bu ilaçların da kanser tedavisinde başarı ile kullanılabileceğinin sinyallerini vermektedir.

Kanser mekanizmalarını tetikleyen ajanlar nelerdir?
Yukarıda kısaca meydana geliş mekanizmaları anlatılan kanser sürecinde özellikle tümör oluşumunu başlatan genlerimizde meydana gelen bu değişiklikleri tetikleyen nedir? Kanser mekanizmalarını, kısaca onkogenlerin aktivasyonunu veya tümör baskılayıcı gen kaybını tetikleyen ajanlara “karsinojen” adı verilmektedir.

İlk olarak İngiltere’de 1715 yılında Sir Percivall Pott’un baca temizleyicilerinde “skrotum” adı verilen erbezi torbası kanserlerinin sık görüldüğünü bildirmesi ile kimyasal ajanların kansere yol açabileceği düşüncesi ortaya çıkmıştır. Bugün için kansere yol açtığı bilinen yüzlerce kimyasal madde tanımlanmıştır. Bir örnek vermek gerekirse sadece sigarada 100’ün üzerinde kansere yol açan kimyasal karsinojen madde bulunmaktadır. Kanser riskini arttırdığı bilinen kimyasal maddelere bazı örnekleri tabloda bulabilirsiniz. Sigara başta akciğer olmak üzere solunum yolları kanserleri ve mesane kanserinin yanı sıra 20 kadar kanser türünün ortaya çıkmasında rol oynayan son derece tehlikeli bir karsinojendir. Özellikle çevre kirliliği ile birlikte giderek daha fazla maruz kaldığımız kimyasal karsinojenler kanser gelişmesi açısından büyük risk oluşturmaktadır.

Kimyasal ajanların yanı sıra radyasyon, ultraviyole ışınları ve asbest vb. mineral lifleri vb. fiziksel ajanlar da kansere yol açan önemli karsinojenlerdir. Geçtiğimiz yüzyılın başlarında röntgen ışınlarının tıpta kullanılmaya başlanması ile birlikte bu işle uğraşan doktor ve teknisyenlerde cilt kanserlerinin görülmesi ile radyasyonun kansere yol açabileceği ortaya çıkmıştır. İkinci Dünya Savaşı’nda Japonya’ya atılan atom bombası sonrası o bölgede hayatta kalanlarda ve daha sonra onların çocuklarında kanser sıklığının çok belirgin bir şekilde artmış olması radyasyonun çok önemli ve güçlü bir karsinojen olduğunu trajik bir şekilde kanıtlamıştır. Güneş ışığına fazla maruz kalanlarda cilt kanserlerinin görülme sıklığı artmaktadır. Güneş ışığındaki ultraviole A ve B (UVA, UVB) ışınları deri kanserlerinin gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Ülkemizde özellikle Orta Anadolu Bölgesi’nde bazı yörelerimizde önemli bir sorun olan asbest, başta akciğer zarı kanseri (mezotelyoma) olmak üzere çeşitli kanserlerin gelişmesini tetikleyebilmektedir.

Kanser gelişmesini tetikleyen ajanların bir diğer grubunu ise mikrooganizmalar oluşturmaktadır. 1910 yılında Peyton Rous ilk kez civcivlerde bağ dokusu tümörlerini ezerek filtre edip bu filtreden geçen sıvının diğer civcivlerde tümör oluşturduğunu göstermişti. Daha sonraki yıllarda filtrasyon sıvısında bulunan ajanın bir virüs olduğunun gösterilmesi, virüslerin de kansere yol açabileceğini kanıtlamıştır. Bu bilgiler Peyton Rous’a 56 yıl sonra Nobel ödülü kazandırmıştır. İnsanlarda özellikle “hepatit B ve C” virüslerinin karaciğer kanserine, “Insan papilloma virusunun (HPV)” rahim ağzı kanserine yola açtığı kesin olarak bilinmektedir. Bu virüslara karşı geliştirilen aşılar, “Hepatit B aşısı ve HPV aşısı” söz konusu kanserlerden korunmada son derecede başarılıdır. İnsan papilloma virüsünü tanımlayan ve çalışmaları ile bu virüsa karşı aşı geliştirilmesinde önemli rol oynayan Alman bilim adamı Harold zur Hausen, gecikmeli de olsa 2008 Nobel Tıp Ödülü’nü kazanmıştır. Yine insanlarda bazı tür lenfoma ve kaposi sarkomu adı verilen nadir bir tümör gelişmesi riskinin arttıran insan immün yetmezlik virüsünü” (HIV) tanımlayan Fransız Bilim İnsanları Françoise Barré-Sinoussi ve Luc Montagnier 2008 Nobel Tıp Ödülü’nü kazanmışlardır. Virüslerin dışında bakterilerin, özelikle ülser bakterisi olarak bilinen “Helikobakter pilori” mide kanseri ve “şistozoma” adı verilen bir parazitin de “mesane” kanseri riskini arttırdığı iyi bilinen örneklerdendir. Mide kanseri gelişmesi riskini arttıran Helikobakter pilori’nin gastrit ve mide ülserindeki rolünü ilk defa ortaya koyan çalışmaları ile Barry J. Marshal ve J. Robin Warren 2005 Nobel Tıp Ödülü’nü almıştır.