Tularemi
VIP Never Say Never Agaın
Tularemi
Dr. Ateş Kara
Tavşan ateşi olarak da tanımlanan tularemi, Francisella tularensis,’in etken olduğu bakterial zoonozlardan birisidir. Küçük, aerobik, non-motil, Gram negatif kokobasil olan Francisella tularensis, bilinen en enfeksiyöz bakterilerden birisidir, hastalığın oluşması için 10 canlı mikroorganizmanın inökülasyonu veya inhalasyonu yeterlidir. İnce lipopolisakkarit içeren bir zarı mevcut olan F. tularensis spor oluşturamaz. İnsanlar sıklıkla F. tularensis’i cilt veya mukozal yüzeylerden, enfekte hayvan dokusu veya vücut sıvısı ile temas sonrasında veya enfekte tatarcık, kene yada sivrisinek tarafından ısırılmayı takiben alır. Nadir olarak, kontamine, toz inhalasyonu, gıdanın veya suyun alınması da klinik hastalık gelişimine neden olabilir. Suda, toprakta, hayvan ölülerinde, atıklarında haftalarca, dondurulmuş tavşan etinde yıllarca canlı kalabilen F. tularensis, donma noktasına yakın veya daha düşük sıcaklıklara aylarca dayanıklıdır. Bu derece, dış ortam koşullarına dayanıklı olan mikroorganizma ısıya ve dezenfektanlara karşı duyarlı olmasına rağmen, çok düşük inokülüm miktarında bile hastalığa neden olabilmesi, kolay dağılabilmesi ve oluşturduğu klinik tabloların ciddiyeti nedeni ile ilk sıralarda tercih edilen biyolojik silah ajanları arasındadır.
İlk defa 1911’de kemirgenlerde veba benzeri bir hastalığın etkeni olduğu gösterilen F. tularensis’in, insanlarda mortalitesi ve morbiditesi yüksek klinik hastalığa neden olduğu kısa süre sonra gösterilmiştir. San Francisco’da şüpheli veba salgınını inceleyen araştırmacılar Tulare County, California’da izole ettikleri bakteriyi Bacterium tularense olarak isimlendirmeleri bakterinin tanımlanmasını sağlamıştır. Avrupa ve Eski Sovyetler Birliği’nde 1930 ve 1940’da kontamine suyun neden olduğu salgınların görülmesi hastalığın epidemik özellikler taşıyabileceğini de göstermiştir. İlerleyen yıllarda, Dr. Edward Francis’in mikroorganizma ve hastalık üzerindeki çalışmaları nedeniyle bakteri Francisella tularensis olarak adlandırılmıştır.
Mikroorganizmaların bugünkü anlamda silah olarak kullanılmasına yönelik ilk düşüncelerin doğuşuyla birlikte, bu amaçla F. tularensis’in kullanılmasına yönelik çalışmalar başlamıştır. İlk biyolojik silah üretimlerinin gerçekleştirildiği ve denemelerinin yapıldığı, Maçurya’da 1932-1945 yılları arasında Japon ordusunun üzerinde çalıştığı bilinen mikroorganizmalardan biriside F. tularensis’dir. Ayrıca II. Dünya Savaşı sırasında Doğu Avrupa’da Alman ve Rus Askerleri’nde görülen farklı klinik tularemi formlarının, Ruslar tarafından F. tularensis’in askeri saldırı amaçlı kullanımına bağlı olabileceği de literatürde yer almaktadır. Savaş sonrasında da F. tularensis üzerindeki çalışmalar devam etmiş ve ABD, 1950-1960’larda aerosol olarak etkili olabilecek F. tularensis üretimini gerçekleştirmiştir. Bugün için, ABD’de tularemi üzerindeki çalışmalar devam etmektedir, ancak bu çalışmalarda amacın, hastalığın patofizyolojisinin anlaşılmasına, aşı geliştirilmesine, olası saldırı durumlarında koruyucu önlemlere yönelik olduğu belirtilmektedir. Eski Sovyetler Birliği’nde F. tularensis üzerindeki çalışmaların 1990’lı yılların başına kadar devam ettiği bilinmektedir ve bugün için kullanılan antibiyotiklere dirençli ve geliştirilmekte olan aşı ile oluşacak immüm cevaptan da etkilenmeyecek bir suş ile silah oluşturdukları da iddia edilmektedir.
Olası biyolojik silah saldırısında meydana gelecek felaketin büyüklüğüne yönelik Dünya Sağlık Örgütü’nün 1969’daki bir çalışmasında, 50 kg F. tularensis’in aerosol olarak 5 milyon nüfuslu yerleşim alanı üzerinde atılması halinde 19.000 ölüm ve 250.000 kişide hastalığa neden olacağı, aşılanan kişilerinde tam olarak korunamayacakları ifade edilmiştir. Ayrıca hastalanan kişilerin haftalarca tedavi ihtiyacı olacağı ve haftalar sonra relapsların görüleceği belirtilmiştir. Bu çalışmaya istinaden, ABD’de “Centers for Disease Control and Prevention” (CDC) olası F. tularensis biyolojik saldırısının ekonomik yükünü incelemiş ve her 100.000 etkilenen kişi için 5.4 milyar dolarlık bir rakama ihtiyaç olduğu belirtilmiştir. Bu ölçüde önemli mortalite ve morbiditeye neden olabilecek F. tularensis, biyolojik silah olarak farklı ülkelerin ve grupların dikkatini çekmektedir.
Bugün için elimizdeki bilgiler, ABD’de dönemin başkanı Nixon ve ekibi tarafından alınan bir karar ile biyolojik silah üretiminin 1969’da durdurulmasının düşünüldüğü, 1970’te durdurulduğu ve 1973’te F. tularensis’de içeren üretilmiş bombaların imha edildiğini göstermektedir. Eski Sovyetler Birliği’nde F. tularensis içeren biyolojik silah üretim çalışmalarının, birliğin son yıllarına kadar devam ettiği bilinmektedir. Bugün gerek Eski Sovyet Cumhuriyetleri kaynaklı, gerekse bağımsız şekilde üretilmiş olan, silah amaçlı kullanılabilecek canlı veya toz haline getirilmiş F. tularensis’in varlığından şüphe edilmekte ancak hangi ülkelerde veya kimlerin elinde bulunduğu bilinmemektedir.
Doğal yollarla gelişen tularemi, Avrupa, Asya ve Kuzey Amerika’nın bir çok kesimlerinde görülmekle birlikte özellikle orta ve kuzey Avrupa’da, İskandinav ülkelerinde sık olarak tespit edilmektedir. Ön planda kırsal alanda yaşayanların hastalığı olarak görülmekle birlikte, nadiren şehirlerde yaşayanlarda da tespit edilebilmektedir. Bu dağılımda, F. tularensis’in konağının; tarla faresi, kır sıçanı, su sıçanı, tavşanlar gibi küçük memeli hayvanlar oluşu önem taşımaktadır. Sıklıkla hayvanlar hastalığı, tatarcık, kene, sivrisinek gibi vektörlerin ısırması sonrasında alırlar. İnsanlara hastalık pek çok farklı şekilde bulaşabilir; vektör olarak görev yapan böcekler tarafından ısırılma en sık tespit edilen bulaşma şeklidir. Ayrıca, enfekte hayvan ile direkt temasın yanı sıra enfekte hayvan dokuları ile temas veya bunların gıda olarak alınması, kontamine olmuş suyun tüketilmesi, inhalasyon yolu ile enfekte partiküllerin alınması hastalığa neden olabilir. Bu özellikleri nedeni ile tüm yaş grupları ve her iki cinsiyet grubuda hastalık açısından risk taşır, ancak avcılıkla uğraşanların daha yüksek risk grubunda oldukları bilinmektedir. Laboratuar ortamında F. tularensis ile çalışanlar da, çok az miktarlarda bile mikroorganizma hastalığa neden olabildiği için risk altındadır, F. tularensis üremiş agarının, rutin diğer mikrobiyolojik örneklerde olduğu gibi açık olarak incelenmesi bile hastalığa neden olabilir. Ancak bugün için insandan insana bulaştığı gösterilmediğinden hasta ile temas edilmesi veya aynı ortamda bulunulması hastalık gelişimi açısından risk taşımaz.
Doğal yollardan bulaşma sonrasında 1-21 gün arasında değişen sürelerle olmak üzere, ortalama 3-5 günlük inkübasyon süresini takiben, F. tularensis alım şekline ve virülansına bağlı olarak 6 farklı klinik formdan birisiyle hastalık gelişir. İnkübasyon süresinin alınan organizma sayısına bağlı olarak değiştiği, mikroorganizma sayısının artışı ile sürenin kısaldığı kabul edilmektedir. Fakültatif intrasellüler bakteri olan F. tularensis makrofajlar içerisinde çoğalır. Patofizyolojik değişikliklerin gerçekleştiği, bakterinin hedef aldığı organlar, lenf nodu, akciğer, plevra, dalak ve böbrektir.
Klinik formları;
- Tifoidal tularemi; doğal bulaşma yolları sonrasında gelişen tularemilerin %5-15’ini oluşturur. Genellikle enfekte partiküllerin inhalasyon yolu alınmasını takiben gelişir, ancak intradermal veya gastrointestinal alımları takiben de gözlenebilir. Eğer biyolojik silah olarak F. tularensis kullanılacak olursa ön planda aerosol formu ile kullanılacağı için, olası bir saldırı sonrasında gözlenmesi beklenen klinik form tifoidal tularemidir. Sıklıkla ani başlayan ateş (38 – 40 0C), halsizlik, kilo kaybı ve yaygın vücut ağrıları (özellikle bel ağrısı) şeklinde ilk bulgularını verir, ancak tulareminin diğer formlarından farklı olarak lenfadenopati gelişimi tespit edilmez. Ayrıca cilt veya mukozal lezyonlarda görülmez. Vakaların %80’ında klinik tabloya pnömoni eşlik edebilir, pnömoninin eşlik ettiği vakalar tulareminin en ağır formlarıdır. Pnömoni bulgularının yanı sıra substernal ağrı, produktif veya non-produktif öksürük gözlenebilir. Nadiren karın ağrısı ve ishal gibi gastrointestinal bulgular ön planda olabilir. Vakaların %42’sinde nabız ateş disasiasyonu, yani ateş yükselmesine rağmen göreceli bradikardi tespit edilebilir. Tedavi alan vakalarda mortalite %1-3, uygun ve zamanında tedavi başlanmayan vakalarda ise %35’tir. Olası bir biyolojik saldırı durumunda mortalitenin daha yüksek olması beklenmelidir.
- Ülseroglandüler tularemi; doğal bulaşma sonrasında en sık görülen klinik formdur, vakaların %75-85’ini teşkil eder. Genellikle enfekte hayvan doku veya vücut sıvılarının cilt veya mukozal yüzeylerle temasını takiben gelişir. Ani başlayan ateş, titreme, başağrısı, halsizlik ve özellikle ülsere cilt lezyonu ile karakterizedir. Sistemik bulguların ortaya çıkışı ile ciltte papül gelişimi eş zamanlıdır, papül birkaç gün içerisinde ülserasyon gösterir. Ülser gelişimini takip eden birkaç gün içerisinde lokal, ağrılı lenfadenopati ülserli alanın drenaj hattında tespit edilir. Uygun antibiyotik tedavisine rağmen lenfadenopatilerde süpürasyon görülebilir. Cilt lezyonu sıklıkla temasın gerçekleştiği el veya parmaklarda gelişir.
- Glandular tularemi; Ülser tespit edilmeden hassas lenfadenopati ve ateş ile seyreden klinik tablo vakaların %5-10’unda gözlenir.
- Oküloglandular tularemi; Mikroorganizmanın konjonktivadan giriş yaptığı vakalarda, tek taraflı, oldukça ağrılı, pürülan drenajın ve preaüriküler veya servikal lenfadenopatinin eşlik ettiği klinik formdur. Yüzde 1-2 oranında görülür, sıklıkla, kontamine olmuş ellerin gözleri kaşıması veya enfekte hayvanın vücut sıvılarının konjonktivaya sıçraması sonrasında gelişir. Vakaların bir kısmında, kemozis, periorbital ödem ve palpebral konjonktivada küçük nodüler lezyonlar veya ülserasyon tespit edilir.
- Orafarengeal tularemi; Primer farengeal ulseroglandüler tularemiyi tarif etmek için kullanılan tanımlamadır. Sıklıkla kontamine su veya gıda alımını takiben gelişir, nadiren kontamine damlacıkların inhalasyonu orafarengeal tularemi nedeni olabilir. Servikal lenfadenopatinin eşlik ettiği eksüdatif, membranöz tonsilofarenjit tespit edilir, stomatitte klinik tabloya eşlik edebilir.
- Pnömonik tularemi; Tedavi edilmezse mortalitesi yüksek, fulminan seyir gösteren, atipik pnömoni bulguları ile karakterize pnömoni şeklinde görülür. Mikroorganizmanın inhalasyonu sonrasında primer olarak gelişebileceği gibi, hematojen yolla veya septik emboliler şeklinde yayılımı takibende gelişebilir. Tifoidal tularemilerin %30-80’ında, ulseroglandüler tularemilerin %10-15’inde klinik tabloya eşlik edebilir. Pnömonik tularemide vakaların %15’inde plevral effüzyon tespit edilir. İlk radyolojik bulgular peribronşial infiltrasyon şeklinde iken, izleyen birkaç gün içerisinde birkaç lobu tutan lobar pnömoni formunda olabilir.
F. tularensis, ciltten veya mukozal yüzeylerden giriş yaptıktan sonra ilk replikasyonunu gerçekleştirerek, lokal lenf nodlarına yayılır, replikasyon sürecine devam ederek, diğer organlara yayılım gösterir. Bu nedenle hastalığın erken döneminde bakteriyemi tespit edilebilir. F. tularensis lokal invazyonuna ilk cevap lokal, süpüratif nekroz şeklinde, polimorfonükleer lökositler tarafından verilir, sonrasında makrofajlar, lenfositler ve epiteloid hücrelerin invazyonu gerçekleşir. Erken dönemde süpüratif olan lezyon, granülamatöz hale döner. Histopatolojik incelemede santral nekroz ve zaman zaman da kazeifikasyon alanı ve çok çekirdekli hücreler tespit edilebilir. Bu bulgular ile tüberküloz veya sarkoidozdan ayırımı yapılamaz.
Biyolojik silah olarak F. tularensis’in aerosol olarak kullanılabileceği tahmin edilmektedir. Hava yolu ile bulaşmanın söz konusu olduğu en büyük salgın 1966-67 yılları arasında İsveç’te 600’den fazla hastanın tespit edildiği salgındır. Hastaların büyük kısmını, çeşitli şekillerde enfekte partiküllerin inhalasyonuna yol açabilecek çiftlik işleri (enfekte tarla fareleri ile kontamine olmuş ürünlerin tarlalardan silolara yerleştirilmesi) yapan köylüler oluşturmuştur. Serolojik olarak hastalığı geçirdiği gösterilen 140 kişinin çoğunda ateş, halsizlik, titreme, başağrısı tespit edilmiş sadece %14’ünde pnömoniye ait semptomlar gözlenmiştir. Ancak hastalığın klinik şiddetini belirleyen bir önemli faktörde mikroorganizmanın virülansıdır. İsveç’te tespit edilen bu salgında göreceli olarak daha düşük virülansı olan tip B F. tularensis’in (F. tularensis biovar palaeartica, asid gliserol üretmeyen) etken olduğu gösterilmiştir, ancak olası biyolojik silahlarda tip A (F. tularensis biovar tularensis, asid gliserol üreten) olarak değerlendirilen daha virülan suşların kullanılacağını düşünmek daha gerçekçi olacaktır. Sporadik vakalara da sıklıkla tip A neden olmaktadır.
Genel olarak bakıldığında F. tularensis’in biyolojik saldırı ajanı olarak kullanılması sonrasında, antraks veya vebanın kullanılmasına göre daha yavaş gelişen ve mortalitesi daha düşük olan klinik hastalıklara neden olması beklenmektedir. Ancak toplum üzerindeki etkisi ve bakım ihtiyacı gösteren kişi miktarı, saldırının gerçekleştirildiği toplum üzerinde yıkıcı sonuçlar doğurmaya yetecek kadar büyüktür. İnhalasyon ile F. tularensis alımını takip eden 1-2 gün içinde kişiler işgöremez hale gelir, antibiyotik tedavisinden sonrada günlük aktivitelerine dönmeleri günler alır. Uygun tedavinin başlanmadığı kişilerde semptomlar haftalarca ve hatta aylarca devam eder. Ayrıca plazmid aracılığı ile taşınan kloramfenikol, tetrasiklin direnci ve streptomisin dirençli F. tularensis’in biyolojik silah üretiminde kullanılması tehlikenin boyutlarını daha da artıracaktır.
Hastalığın geçirilmesi, oluşturduğu klinik tablodan bağımsız olarak kalıcı, koruyucu immünite sağlar.
Tularemi insanlarda nadir görüldüğü için öncelikle ayırıcı tanılar arasında düşünülmesi ve mikrobiyoloji laboratuarının klinisyen tarafından uyarılması gerekir. Rutin mikrobiyolojik incelemeler sırasında F. tularensis’in tespit edilmesi birkaç haftaya kadar uzayabilir. İlk laboratuar incelemelerinde beyaz küre sayısı mikrolitrede 5000 ile 22000 arasında değişir ve yaymada belirgin bir özellik yokken, hastalığın ilerleyen dönemlerinde lenfositoz tespit edilebilir. Laktik dehidrogenaz, serum transaminazlarında ve alkalin fosfatazlarda minimal yükselmeler görülebilir. Serum kreatin kinaz seviyesinde yükselme rhabdomyolizin göstergesi olabilir. BOS genellikle normaldir, ancak hafif protein, glikoz ve hücre anormallikleri de bildirilmiştir. Etken, uygun klinik örneklerden direkt floresan antikor veya immünohistokimyasal boyama yöntemleri ile tespit edilebilir. Işık mikroskopisinde, küçük, pleomorfik, dalgalı boyama paterni gösteren mikroorganizma görülebilir. Kesin tanı F. tularensis kültürde üretilmesi ile konur, farengeal yıkama, balgam, açlık mide sıvısı, konjonktival eksuda ve ülserden alınan klinik örnekler mikroorganizmanın izolasyonu için kullanılabilir. F. tularensis özellikle sisteinden zengin broth, tioglikolat broth, sistein kalb-kan ve çikolatalı besi yerlerinde ürer. Özellikle steril olmayan lokalizasyonlardan alınan örnekler çikolata besi yeri gibi, selektif besi yerlerine ekilerek takip edilir. Ekim yapılan besi yerleri 37 0C’de etüve edilir, 24-48 saat içerisinde koloni formasyonu görülebilmesine rağmen, üreme gecikebileceği için vasatlar 10 gün süre ile etüvde tutularak incelenmelidir. Serum antikor seviyeleri genellikle ilk 10 gün tanısal seviyelere ulaşmadığı için erken tanıda değeri çok yoktur. Genellikle laboratuarlar tüp aglütinasyon veya mikroaglütinasyon yöntemi ile antikor tayini yapmaktadır ve dört katlık artış tanısal olmaktadır. Ayrıca tüp aglütinasyon yönteminde 1: 160 veya mikroaglütünasyonda 1: 128’lik titre tanısal değer taşımaktadır.
Hastalıktan korunma için aşı geliştirme çalışmaları bugün için hala devam etmektedir. Eski Sovyetler Birliği’nde 1930’ların başında geliştirilen canlı attenüe aşı, tularemi endemik bölgelerinde milyonlarca insan tarafından kullanılmıştır. ABD’de virülan olmayan F. tularensis suşunun atenüe formu aşı amaçlı olarak yüksek risk taşıyan laboratuar çalışanlarında kullanılmıştır. Her iki formun tifoidal ve pnömonik tularemi için düşük etkinliği olduğu bilinmektedir. ABD’de F. tularensis SCHU S-4 virülan suşu üzerinde aşı çalışmaları FDA incelemesi aşamasına gelmiştir. Ancak gerek eski aşılar, gerekse geliştirilmekte olan aşı üzerinde yapılan çalışmalar koruyucu antikor gelişiminin aşılamayı takiben en erken 2 hafta içinde geliştiğini gösterdiği için aşının olası bir biyolojik saldırı veya temas sonrasında uygulanması durumunda koruyucu olması beklenmemektedir.
Doğal yollardan gelişen tularemi için yetişkinlerde tercih edilen tedavi yaklaşımı parenteral streptomisindir (Tablo I). Gentamisin daha yaygın kullanıldığı ve daha kolay ulaşılabilir olduğu için tercih edilen tedavi olabilir. Aminoglikozit ile tedavide süre 10 gün olmalıdır. Alternatif ilaçlar olarak değerlendirilen tetrasiklin ve kloramfenikolde, primer tedavi başarısızlığı ve relaps riski daha yüksek olduğu için tedavi süresi 14 gün olarak verilmektedir. Kinolonlar tularemi tedavisinde intrasellüler etkinlikleri ile ön plana çıkan ajan olmaya başlamıştır. Siprofloksasin tularemi için lisanslı olmamasına rağmen gerek çocuklarda, gerekse yetişkinlerde klinik kullanıma girmeye başlamıştır, önerilen tedavi süresi 10 gündür. Kloramfenikol, doksisiklin veya siprofloksasin ile parenteral olarak başlanan tedavi, hastanın klinik durumunda görülen düzelmeye paralel olarak oral tedavi şeklinde tamamlanabilir. Beta laktam antibiotikler ve makrolidlerin kullanıldığı tedavi protokollerinde, primer başarısızlık oranının ve relapsların yüksek olması nedeni ile bu antibiotikler tedavide tercih edilen ajanlar değildir. Çocuklarda streptomisin ve gentamisin ilk tercih edilen ajanlardır. Doksisiklin, siprofloksasin ve kloramfenikol, aminoglikozitlere alternatif ajanlar olarak çocukluk çağında kullanılabilir.
Biyolojik saldırı durumunda, büyük grupların etkilendiği ve tedavi ihtiyacı düşünüldüğünde, parenteral tedavi yaklaşımlarının uygulanabilirliğinin sınırlı olması nedeniyle, oral siprofloksasin ve doksisiklin hem çocuklarda, hem de yetişkinlerde tercih edilen ajanlardır. Biyolojik saldırı durumunda kullanılan F. tularensis suşunun çoklu direnç taşıma olasılığı nedeni ile direnç paterninin belirlenmesi tedavinin etkinliğini belirleyecektir.
Tedavi yaklaşımında, gebelerde tercih edilen ajan gentamisindir. Nadir olarak nörolojik işitme kaybı ve renal gelişim anormallikleri diğer aminoglikozitlerin gebelik döneminde kullanılması ile fetusta tespit edilmiş olmasına rağmen gentamisin ile bu tip yan etkiler insanlarda rapor edilmemiştir. Gentamisin kullanımında problem ile karşılaşıldığında oral siprofloksasin alternatif ajan olarak kullanılabilir.
İmmünyetmezlikli kişilerde tulareminin tedavisine yönelik detaylı çalışmalar olmamakla birlikte, immünyetmezliği olmayanlarda bile primer tedavi başarısızlığı ve relaps riski yüksek olan bakteriostatik ajanlar kullanılmamalı, streptomisin veya gentamisin tercih edilmelidir.
Bir diğer dikkat edilmesi gereken noktada, biyolojik silah olarak F. tularensis üzerinde çalışılırken ilk dönemlerde elde edilen streptomisin dirençli suşun, bugün büyük olasılıkla diğer ülkelerin elinde bulunuyor olma olasılığıdır. Bu bakımdan muhtemel bir saldırı sonrasında tedavi planlanırken bu olasılığın dikkate getirilmesi gerekir. Elde edilen suşun streptomisin dirençli olmasına rağmen, gentamisin hassas olması gentamisinin tercih edilmesinde, bir neden olarak karşımıza çıkarken, bir diğer neden de tularemiden kesin olarak emin olunamadığında olası diğer etkenlere karşı gentamisinin daha geniş etki spektrumuna sahip olmasıdır. Streptomisinin diğer olası biyolojik silah etkenlerine karşı etkinliği gentamisinden belirgin şekilde daha az olduğu için etken konusunda kesin verilerin olmadığı durumlarda gentamisin tercih edilen ajan olmalıdır.
Tularemi ile temas sonrasında, inkübasyon döneminde iken streptomisin, gentamisin veya siprofloksasin ile tedaviye başlandığında, tedavi 14 gün devam ettirilirse hastalığın gelişiminin önlendiği bilinmektedir. İnsandan insana geçiş olmadığı için hasta ile temas etmiş kişilere proflaktik antimikrobiyal tedaviye gerek yoktur. Ayrıca, doğal hastalık konakları (tavşan, dağ, tarla faresi, vb) ile olası temas sonrasında kemoproflaksiye gerek olmadığı kabul edilmektedir.
Bugün için pasif temas öncesi veya sonrası immünoproflaksi sağlayacak immünglobülin mevcut değildir.
Tularemi hastalarında insandan insana geçiş söz konusu olmadığı için katı izolasyon gerekli değildir. Standart izolasyon kurallarına uyulması yeterlidir. Ancak laboratuar örneklerinde, çok az sayıda mikroorganizma ile hastalık gerçekleşebileceği için laboratuarın uyarılması ve gerekli önlemlerin alınarak çalışılması gerekir. Tularemiden kaybedilen hastaların cenaze işlmlerinde özel önlem alınmasına gerek yokken, otopsi yapılacağında, mikroorganizmaların inhalasyonuna yol açabilecek, kemik kesimi gibi işlemlerden uzak durulmalıdır. Ayrıca, kullanılan çarşaf, pike gibi sarf malzemelerin temizliğinde standart yöntemlerin kullanılması yeterlidir.
Ortam temizliğinde ve dekontaminasyonunda, çamaşır suyu kullanılması (1:10’luk konsantrasyonlarda ev tipi çamaşır suyu yeterli olacaktır), çamaşır suyunun korazif etki gösterebileceği yüzeylerde, kısa süreli çamaşır suyu uygulamasının arkasından %70’lik alkol kullanılması, hem çamaşır suyunun korazif etkisini önleyecek, hemde etkinliğini artıracaktır.
Tablo I: Tularemide tedavi yaklaşımları
Hasta Grubu Önerilen Tedavi
Çocuk
İlk tercih
Streptomisin 15 mg/kg im günde iki kez (maks 2 g)
Gentamisin 2.5 mg/kg im veya iv günde 3 kez
Alternatif
Doksisiklin 2.2 mg/kg günde iki kez (maks 200mg/gün)
Siprofloksasin 15 mg/kg ıv 2 dozda
Kloramfenikol 25 mg/kg iv 4 dozda
Yetişkin
İlk tercih
Streptomisin 1 g im günde iki kez (2 g)
Gentamisin 5 mg/kg im tek doz
Alternatif
Doksisiklin 100 mg 2 doz
Siprofloksasin 400 mg ıv 2 dozda
Kloramfenikol 25 mg/kg iv 4 dozda
Gebe
İlk tercih
Gentamisin 5 mg/kg im tek doz
Streptomisin 1 g im günde iki kez
Alternatif
Doksisiklin 100 mg 2 doz
Siprofloksasin 400 mg ıv 2 dozda
Temas sonrası profilaksi
Çocuk
İlk tercih
Doksisiklin 2.2 mg/kg günde iki kez (maks 200mg/gün)
Siprofloksasin 20 mg/kg po 2 dozda
Yetişkin
İlk tercih
Doksisiklin 100 mg 2 dozda
Siprofloksasin 500 mg po 2 doz/gün
Alternatif
Tetrasiklin 500 mg po 6 saatte bir
Gebe
İlk tercih
Doksisiklin 100 mg 2 dozda
Siprofloksasin 500 mg po 2 doz/gün
Kaynaklar
American Academy of Pediatrics. Tularemi, In: Pickering LK, ed. 2000 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 25th ed. Elk grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2000: .618-620.
Kortepeter M, Christopher G, Cieslak T, Culpepper R, Darling R, Pavlin J, Rowe J, McKee K, Eitzen E. USAMRIID’s Medical Management of Biological Casualties Handbook 4th Ed. Fort Detrick Maryland 2001; pp 37-42.
Inglesby TV, Dennis DT, Henderson DA. Tularemia a biological weapon medical and public health management. JAMA 2001; 285: 2763-2773.
Gayle A, Ringdahl E. Tick-borne diseases ** Fam Physician 2001; 64: 461-466.
Parola P, Raoult D. Ticks and tickborne bacterial diseases in humans: an emerging infectious threat. Clin Infect Dis 2001; 32: 897-928.
MMWR; Recognition of illness associated with the intentional release of biological agent. MMWR; 2001: 50: 893-897. 28-32.
Cole LA. Bioterrorism threats: learning from inappropriate responses. J Public Health Management Practice, 2000: 6: 8-18.
Leggiadro RJ. The threat of biological terrorism: a public health and infection control reality.Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: 53-56.
Cieslak TJ, Eitzen EM. Bioterrorism: agents of concern. J Public Health Management Practice, 2000: 6: 19-29.
Atlas RM. The medical threat of biological weapons. Critical Reviews in Microbiology 1998; 24: 157-168.
Brad R. Export controls and biological weapons: new roles, new challenges. Critical Reviews in Microbiology 1998; 24: 235-254.
Limaye AP, Hooper CJ. Treatment of tularemia with fluoroquinolones: two cases and review. Clin Infect Dis 1999; 29: 922-924.
Sponsorlu Bağlantılar
Dr. Ateş Kara
Tavşan ateşi olarak da tanımlanan tularemi, Francisella tularensis,’in etken olduğu bakterial zoonozlardan birisidir. Küçük, aerobik, non-motil, Gram negatif kokobasil olan Francisella tularensis, bilinen en enfeksiyöz bakterilerden birisidir, hastalığın oluşması için 10 canlı mikroorganizmanın inökülasyonu veya inhalasyonu yeterlidir. İnce lipopolisakkarit içeren bir zarı mevcut olan F. tularensis spor oluşturamaz. İnsanlar sıklıkla F. tularensis’i cilt veya mukozal yüzeylerden, enfekte hayvan dokusu veya vücut sıvısı ile temas sonrasında veya enfekte tatarcık, kene yada sivrisinek tarafından ısırılmayı takiben alır. Nadir olarak, kontamine, toz inhalasyonu, gıdanın veya suyun alınması da klinik hastalık gelişimine neden olabilir. Suda, toprakta, hayvan ölülerinde, atıklarında haftalarca, dondurulmuş tavşan etinde yıllarca canlı kalabilen F. tularensis, donma noktasına yakın veya daha düşük sıcaklıklara aylarca dayanıklıdır. Bu derece, dış ortam koşullarına dayanıklı olan mikroorganizma ısıya ve dezenfektanlara karşı duyarlı olmasına rağmen, çok düşük inokülüm miktarında bile hastalığa neden olabilmesi, kolay dağılabilmesi ve oluşturduğu klinik tabloların ciddiyeti nedeni ile ilk sıralarda tercih edilen biyolojik silah ajanları arasındadır.
İlk defa 1911’de kemirgenlerde veba benzeri bir hastalığın etkeni olduğu gösterilen F. tularensis’in, insanlarda mortalitesi ve morbiditesi yüksek klinik hastalığa neden olduğu kısa süre sonra gösterilmiştir. San Francisco’da şüpheli veba salgınını inceleyen araştırmacılar Tulare County, California’da izole ettikleri bakteriyi Bacterium tularense olarak isimlendirmeleri bakterinin tanımlanmasını sağlamıştır. Avrupa ve Eski Sovyetler Birliği’nde 1930 ve 1940’da kontamine suyun neden olduğu salgınların görülmesi hastalığın epidemik özellikler taşıyabileceğini de göstermiştir. İlerleyen yıllarda, Dr. Edward Francis’in mikroorganizma ve hastalık üzerindeki çalışmaları nedeniyle bakteri Francisella tularensis olarak adlandırılmıştır.
Mikroorganizmaların bugünkü anlamda silah olarak kullanılmasına yönelik ilk düşüncelerin doğuşuyla birlikte, bu amaçla F. tularensis’in kullanılmasına yönelik çalışmalar başlamıştır. İlk biyolojik silah üretimlerinin gerçekleştirildiği ve denemelerinin yapıldığı, Maçurya’da 1932-1945 yılları arasında Japon ordusunun üzerinde çalıştığı bilinen mikroorganizmalardan biriside F. tularensis’dir. Ayrıca II. Dünya Savaşı sırasında Doğu Avrupa’da Alman ve Rus Askerleri’nde görülen farklı klinik tularemi formlarının, Ruslar tarafından F. tularensis’in askeri saldırı amaçlı kullanımına bağlı olabileceği de literatürde yer almaktadır. Savaş sonrasında da F. tularensis üzerindeki çalışmalar devam etmiş ve ABD, 1950-1960’larda aerosol olarak etkili olabilecek F. tularensis üretimini gerçekleştirmiştir. Bugün için, ABD’de tularemi üzerindeki çalışmalar devam etmektedir, ancak bu çalışmalarda amacın, hastalığın patofizyolojisinin anlaşılmasına, aşı geliştirilmesine, olası saldırı durumlarında koruyucu önlemlere yönelik olduğu belirtilmektedir. Eski Sovyetler Birliği’nde F. tularensis üzerindeki çalışmaların 1990’lı yılların başına kadar devam ettiği bilinmektedir ve bugün için kullanılan antibiyotiklere dirençli ve geliştirilmekte olan aşı ile oluşacak immüm cevaptan da etkilenmeyecek bir suş ile silah oluşturdukları da iddia edilmektedir.
Olası biyolojik silah saldırısında meydana gelecek felaketin büyüklüğüne yönelik Dünya Sağlık Örgütü’nün 1969’daki bir çalışmasında, 50 kg F. tularensis’in aerosol olarak 5 milyon nüfuslu yerleşim alanı üzerinde atılması halinde 19.000 ölüm ve 250.000 kişide hastalığa neden olacağı, aşılanan kişilerinde tam olarak korunamayacakları ifade edilmiştir. Ayrıca hastalanan kişilerin haftalarca tedavi ihtiyacı olacağı ve haftalar sonra relapsların görüleceği belirtilmiştir. Bu çalışmaya istinaden, ABD’de “Centers for Disease Control and Prevention” (CDC) olası F. tularensis biyolojik saldırısının ekonomik yükünü incelemiş ve her 100.000 etkilenen kişi için 5.4 milyar dolarlık bir rakama ihtiyaç olduğu belirtilmiştir. Bu ölçüde önemli mortalite ve morbiditeye neden olabilecek F. tularensis, biyolojik silah olarak farklı ülkelerin ve grupların dikkatini çekmektedir.
Bugün için elimizdeki bilgiler, ABD’de dönemin başkanı Nixon ve ekibi tarafından alınan bir karar ile biyolojik silah üretiminin 1969’da durdurulmasının düşünüldüğü, 1970’te durdurulduğu ve 1973’te F. tularensis’de içeren üretilmiş bombaların imha edildiğini göstermektedir. Eski Sovyetler Birliği’nde F. tularensis içeren biyolojik silah üretim çalışmalarının, birliğin son yıllarına kadar devam ettiği bilinmektedir. Bugün gerek Eski Sovyet Cumhuriyetleri kaynaklı, gerekse bağımsız şekilde üretilmiş olan, silah amaçlı kullanılabilecek canlı veya toz haline getirilmiş F. tularensis’in varlığından şüphe edilmekte ancak hangi ülkelerde veya kimlerin elinde bulunduğu bilinmemektedir.
Doğal yollarla gelişen tularemi, Avrupa, Asya ve Kuzey Amerika’nın bir çok kesimlerinde görülmekle birlikte özellikle orta ve kuzey Avrupa’da, İskandinav ülkelerinde sık olarak tespit edilmektedir. Ön planda kırsal alanda yaşayanların hastalığı olarak görülmekle birlikte, nadiren şehirlerde yaşayanlarda da tespit edilebilmektedir. Bu dağılımda, F. tularensis’in konağının; tarla faresi, kır sıçanı, su sıçanı, tavşanlar gibi küçük memeli hayvanlar oluşu önem taşımaktadır. Sıklıkla hayvanlar hastalığı, tatarcık, kene, sivrisinek gibi vektörlerin ısırması sonrasında alırlar. İnsanlara hastalık pek çok farklı şekilde bulaşabilir; vektör olarak görev yapan böcekler tarafından ısırılma en sık tespit edilen bulaşma şeklidir. Ayrıca, enfekte hayvan ile direkt temasın yanı sıra enfekte hayvan dokuları ile temas veya bunların gıda olarak alınması, kontamine olmuş suyun tüketilmesi, inhalasyon yolu ile enfekte partiküllerin alınması hastalığa neden olabilir. Bu özellikleri nedeni ile tüm yaş grupları ve her iki cinsiyet grubuda hastalık açısından risk taşır, ancak avcılıkla uğraşanların daha yüksek risk grubunda oldukları bilinmektedir. Laboratuar ortamında F. tularensis ile çalışanlar da, çok az miktarlarda bile mikroorganizma hastalığa neden olabildiği için risk altındadır, F. tularensis üremiş agarının, rutin diğer mikrobiyolojik örneklerde olduğu gibi açık olarak incelenmesi bile hastalığa neden olabilir. Ancak bugün için insandan insana bulaştığı gösterilmediğinden hasta ile temas edilmesi veya aynı ortamda bulunulması hastalık gelişimi açısından risk taşımaz.
Doğal yollardan bulaşma sonrasında 1-21 gün arasında değişen sürelerle olmak üzere, ortalama 3-5 günlük inkübasyon süresini takiben, F. tularensis alım şekline ve virülansına bağlı olarak 6 farklı klinik formdan birisiyle hastalık gelişir. İnkübasyon süresinin alınan organizma sayısına bağlı olarak değiştiği, mikroorganizma sayısının artışı ile sürenin kısaldığı kabul edilmektedir. Fakültatif intrasellüler bakteri olan F. tularensis makrofajlar içerisinde çoğalır. Patofizyolojik değişikliklerin gerçekleştiği, bakterinin hedef aldığı organlar, lenf nodu, akciğer, plevra, dalak ve böbrektir.
Klinik formları;
- Tifoidal tularemi; doğal bulaşma yolları sonrasında gelişen tularemilerin %5-15’ini oluşturur. Genellikle enfekte partiküllerin inhalasyon yolu alınmasını takiben gelişir, ancak intradermal veya gastrointestinal alımları takiben de gözlenebilir. Eğer biyolojik silah olarak F. tularensis kullanılacak olursa ön planda aerosol formu ile kullanılacağı için, olası bir saldırı sonrasında gözlenmesi beklenen klinik form tifoidal tularemidir. Sıklıkla ani başlayan ateş (38 – 40 0C), halsizlik, kilo kaybı ve yaygın vücut ağrıları (özellikle bel ağrısı) şeklinde ilk bulgularını verir, ancak tulareminin diğer formlarından farklı olarak lenfadenopati gelişimi tespit edilmez. Ayrıca cilt veya mukozal lezyonlarda görülmez. Vakaların %80’ında klinik tabloya pnömoni eşlik edebilir, pnömoninin eşlik ettiği vakalar tulareminin en ağır formlarıdır. Pnömoni bulgularının yanı sıra substernal ağrı, produktif veya non-produktif öksürük gözlenebilir. Nadiren karın ağrısı ve ishal gibi gastrointestinal bulgular ön planda olabilir. Vakaların %42’sinde nabız ateş disasiasyonu, yani ateş yükselmesine rağmen göreceli bradikardi tespit edilebilir. Tedavi alan vakalarda mortalite %1-3, uygun ve zamanında tedavi başlanmayan vakalarda ise %35’tir. Olası bir biyolojik saldırı durumunda mortalitenin daha yüksek olması beklenmelidir.
- Ülseroglandüler tularemi; doğal bulaşma sonrasında en sık görülen klinik formdur, vakaların %75-85’ini teşkil eder. Genellikle enfekte hayvan doku veya vücut sıvılarının cilt veya mukozal yüzeylerle temasını takiben gelişir. Ani başlayan ateş, titreme, başağrısı, halsizlik ve özellikle ülsere cilt lezyonu ile karakterizedir. Sistemik bulguların ortaya çıkışı ile ciltte papül gelişimi eş zamanlıdır, papül birkaç gün içerisinde ülserasyon gösterir. Ülser gelişimini takip eden birkaç gün içerisinde lokal, ağrılı lenfadenopati ülserli alanın drenaj hattında tespit edilir. Uygun antibiyotik tedavisine rağmen lenfadenopatilerde süpürasyon görülebilir. Cilt lezyonu sıklıkla temasın gerçekleştiği el veya parmaklarda gelişir.
- Glandular tularemi; Ülser tespit edilmeden hassas lenfadenopati ve ateş ile seyreden klinik tablo vakaların %5-10’unda gözlenir.
- Oküloglandular tularemi; Mikroorganizmanın konjonktivadan giriş yaptığı vakalarda, tek taraflı, oldukça ağrılı, pürülan drenajın ve preaüriküler veya servikal lenfadenopatinin eşlik ettiği klinik formdur. Yüzde 1-2 oranında görülür, sıklıkla, kontamine olmuş ellerin gözleri kaşıması veya enfekte hayvanın vücut sıvılarının konjonktivaya sıçraması sonrasında gelişir. Vakaların bir kısmında, kemozis, periorbital ödem ve palpebral konjonktivada küçük nodüler lezyonlar veya ülserasyon tespit edilir.
- Orafarengeal tularemi; Primer farengeal ulseroglandüler tularemiyi tarif etmek için kullanılan tanımlamadır. Sıklıkla kontamine su veya gıda alımını takiben gelişir, nadiren kontamine damlacıkların inhalasyonu orafarengeal tularemi nedeni olabilir. Servikal lenfadenopatinin eşlik ettiği eksüdatif, membranöz tonsilofarenjit tespit edilir, stomatitte klinik tabloya eşlik edebilir.
- Pnömonik tularemi; Tedavi edilmezse mortalitesi yüksek, fulminan seyir gösteren, atipik pnömoni bulguları ile karakterize pnömoni şeklinde görülür. Mikroorganizmanın inhalasyonu sonrasında primer olarak gelişebileceği gibi, hematojen yolla veya septik emboliler şeklinde yayılımı takibende gelişebilir. Tifoidal tularemilerin %30-80’ında, ulseroglandüler tularemilerin %10-15’inde klinik tabloya eşlik edebilir. Pnömonik tularemide vakaların %15’inde plevral effüzyon tespit edilir. İlk radyolojik bulgular peribronşial infiltrasyon şeklinde iken, izleyen birkaç gün içerisinde birkaç lobu tutan lobar pnömoni formunda olabilir.
F. tularensis, ciltten veya mukozal yüzeylerden giriş yaptıktan sonra ilk replikasyonunu gerçekleştirerek, lokal lenf nodlarına yayılır, replikasyon sürecine devam ederek, diğer organlara yayılım gösterir. Bu nedenle hastalığın erken döneminde bakteriyemi tespit edilebilir. F. tularensis lokal invazyonuna ilk cevap lokal, süpüratif nekroz şeklinde, polimorfonükleer lökositler tarafından verilir, sonrasında makrofajlar, lenfositler ve epiteloid hücrelerin invazyonu gerçekleşir. Erken dönemde süpüratif olan lezyon, granülamatöz hale döner. Histopatolojik incelemede santral nekroz ve zaman zaman da kazeifikasyon alanı ve çok çekirdekli hücreler tespit edilebilir. Bu bulgular ile tüberküloz veya sarkoidozdan ayırımı yapılamaz.
Biyolojik silah olarak F. tularensis’in aerosol olarak kullanılabileceği tahmin edilmektedir. Hava yolu ile bulaşmanın söz konusu olduğu en büyük salgın 1966-67 yılları arasında İsveç’te 600’den fazla hastanın tespit edildiği salgındır. Hastaların büyük kısmını, çeşitli şekillerde enfekte partiküllerin inhalasyonuna yol açabilecek çiftlik işleri (enfekte tarla fareleri ile kontamine olmuş ürünlerin tarlalardan silolara yerleştirilmesi) yapan köylüler oluşturmuştur. Serolojik olarak hastalığı geçirdiği gösterilen 140 kişinin çoğunda ateş, halsizlik, titreme, başağrısı tespit edilmiş sadece %14’ünde pnömoniye ait semptomlar gözlenmiştir. Ancak hastalığın klinik şiddetini belirleyen bir önemli faktörde mikroorganizmanın virülansıdır. İsveç’te tespit edilen bu salgında göreceli olarak daha düşük virülansı olan tip B F. tularensis’in (F. tularensis biovar palaeartica, asid gliserol üretmeyen) etken olduğu gösterilmiştir, ancak olası biyolojik silahlarda tip A (F. tularensis biovar tularensis, asid gliserol üreten) olarak değerlendirilen daha virülan suşların kullanılacağını düşünmek daha gerçekçi olacaktır. Sporadik vakalara da sıklıkla tip A neden olmaktadır.
Genel olarak bakıldığında F. tularensis’in biyolojik saldırı ajanı olarak kullanılması sonrasında, antraks veya vebanın kullanılmasına göre daha yavaş gelişen ve mortalitesi daha düşük olan klinik hastalıklara neden olması beklenmektedir. Ancak toplum üzerindeki etkisi ve bakım ihtiyacı gösteren kişi miktarı, saldırının gerçekleştirildiği toplum üzerinde yıkıcı sonuçlar doğurmaya yetecek kadar büyüktür. İnhalasyon ile F. tularensis alımını takip eden 1-2 gün içinde kişiler işgöremez hale gelir, antibiyotik tedavisinden sonrada günlük aktivitelerine dönmeleri günler alır. Uygun tedavinin başlanmadığı kişilerde semptomlar haftalarca ve hatta aylarca devam eder. Ayrıca plazmid aracılığı ile taşınan kloramfenikol, tetrasiklin direnci ve streptomisin dirençli F. tularensis’in biyolojik silah üretiminde kullanılması tehlikenin boyutlarını daha da artıracaktır.
Hastalığın geçirilmesi, oluşturduğu klinik tablodan bağımsız olarak kalıcı, koruyucu immünite sağlar.
Tularemi insanlarda nadir görüldüğü için öncelikle ayırıcı tanılar arasında düşünülmesi ve mikrobiyoloji laboratuarının klinisyen tarafından uyarılması gerekir. Rutin mikrobiyolojik incelemeler sırasında F. tularensis’in tespit edilmesi birkaç haftaya kadar uzayabilir. İlk laboratuar incelemelerinde beyaz küre sayısı mikrolitrede 5000 ile 22000 arasında değişir ve yaymada belirgin bir özellik yokken, hastalığın ilerleyen dönemlerinde lenfositoz tespit edilebilir. Laktik dehidrogenaz, serum transaminazlarında ve alkalin fosfatazlarda minimal yükselmeler görülebilir. Serum kreatin kinaz seviyesinde yükselme rhabdomyolizin göstergesi olabilir. BOS genellikle normaldir, ancak hafif protein, glikoz ve hücre anormallikleri de bildirilmiştir. Etken, uygun klinik örneklerden direkt floresan antikor veya immünohistokimyasal boyama yöntemleri ile tespit edilebilir. Işık mikroskopisinde, küçük, pleomorfik, dalgalı boyama paterni gösteren mikroorganizma görülebilir. Kesin tanı F. tularensis kültürde üretilmesi ile konur, farengeal yıkama, balgam, açlık mide sıvısı, konjonktival eksuda ve ülserden alınan klinik örnekler mikroorganizmanın izolasyonu için kullanılabilir. F. tularensis özellikle sisteinden zengin broth, tioglikolat broth, sistein kalb-kan ve çikolatalı besi yerlerinde ürer. Özellikle steril olmayan lokalizasyonlardan alınan örnekler çikolata besi yeri gibi, selektif besi yerlerine ekilerek takip edilir. Ekim yapılan besi yerleri 37 0C’de etüve edilir, 24-48 saat içerisinde koloni formasyonu görülebilmesine rağmen, üreme gecikebileceği için vasatlar 10 gün süre ile etüvde tutularak incelenmelidir. Serum antikor seviyeleri genellikle ilk 10 gün tanısal seviyelere ulaşmadığı için erken tanıda değeri çok yoktur. Genellikle laboratuarlar tüp aglütinasyon veya mikroaglütinasyon yöntemi ile antikor tayini yapmaktadır ve dört katlık artış tanısal olmaktadır. Ayrıca tüp aglütinasyon yönteminde 1: 160 veya mikroaglütünasyonda 1: 128’lik titre tanısal değer taşımaktadır.
Hastalıktan korunma için aşı geliştirme çalışmaları bugün için hala devam etmektedir. Eski Sovyetler Birliği’nde 1930’ların başında geliştirilen canlı attenüe aşı, tularemi endemik bölgelerinde milyonlarca insan tarafından kullanılmıştır. ABD’de virülan olmayan F. tularensis suşunun atenüe formu aşı amaçlı olarak yüksek risk taşıyan laboratuar çalışanlarında kullanılmıştır. Her iki formun tifoidal ve pnömonik tularemi için düşük etkinliği olduğu bilinmektedir. ABD’de F. tularensis SCHU S-4 virülan suşu üzerinde aşı çalışmaları FDA incelemesi aşamasına gelmiştir. Ancak gerek eski aşılar, gerekse geliştirilmekte olan aşı üzerinde yapılan çalışmalar koruyucu antikor gelişiminin aşılamayı takiben en erken 2 hafta içinde geliştiğini gösterdiği için aşının olası bir biyolojik saldırı veya temas sonrasında uygulanması durumunda koruyucu olması beklenmemektedir.
Doğal yollardan gelişen tularemi için yetişkinlerde tercih edilen tedavi yaklaşımı parenteral streptomisindir (Tablo I). Gentamisin daha yaygın kullanıldığı ve daha kolay ulaşılabilir olduğu için tercih edilen tedavi olabilir. Aminoglikozit ile tedavide süre 10 gün olmalıdır. Alternatif ilaçlar olarak değerlendirilen tetrasiklin ve kloramfenikolde, primer tedavi başarısızlığı ve relaps riski daha yüksek olduğu için tedavi süresi 14 gün olarak verilmektedir. Kinolonlar tularemi tedavisinde intrasellüler etkinlikleri ile ön plana çıkan ajan olmaya başlamıştır. Siprofloksasin tularemi için lisanslı olmamasına rağmen gerek çocuklarda, gerekse yetişkinlerde klinik kullanıma girmeye başlamıştır, önerilen tedavi süresi 10 gündür. Kloramfenikol, doksisiklin veya siprofloksasin ile parenteral olarak başlanan tedavi, hastanın klinik durumunda görülen düzelmeye paralel olarak oral tedavi şeklinde tamamlanabilir. Beta laktam antibiotikler ve makrolidlerin kullanıldığı tedavi protokollerinde, primer başarısızlık oranının ve relapsların yüksek olması nedeni ile bu antibiotikler tedavide tercih edilen ajanlar değildir. Çocuklarda streptomisin ve gentamisin ilk tercih edilen ajanlardır. Doksisiklin, siprofloksasin ve kloramfenikol, aminoglikozitlere alternatif ajanlar olarak çocukluk çağında kullanılabilir.
Biyolojik saldırı durumunda, büyük grupların etkilendiği ve tedavi ihtiyacı düşünüldüğünde, parenteral tedavi yaklaşımlarının uygulanabilirliğinin sınırlı olması nedeniyle, oral siprofloksasin ve doksisiklin hem çocuklarda, hem de yetişkinlerde tercih edilen ajanlardır. Biyolojik saldırı durumunda kullanılan F. tularensis suşunun çoklu direnç taşıma olasılığı nedeni ile direnç paterninin belirlenmesi tedavinin etkinliğini belirleyecektir.
Tedavi yaklaşımında, gebelerde tercih edilen ajan gentamisindir. Nadir olarak nörolojik işitme kaybı ve renal gelişim anormallikleri diğer aminoglikozitlerin gebelik döneminde kullanılması ile fetusta tespit edilmiş olmasına rağmen gentamisin ile bu tip yan etkiler insanlarda rapor edilmemiştir. Gentamisin kullanımında problem ile karşılaşıldığında oral siprofloksasin alternatif ajan olarak kullanılabilir.
İmmünyetmezlikli kişilerde tulareminin tedavisine yönelik detaylı çalışmalar olmamakla birlikte, immünyetmezliği olmayanlarda bile primer tedavi başarısızlığı ve relaps riski yüksek olan bakteriostatik ajanlar kullanılmamalı, streptomisin veya gentamisin tercih edilmelidir.
Bir diğer dikkat edilmesi gereken noktada, biyolojik silah olarak F. tularensis üzerinde çalışılırken ilk dönemlerde elde edilen streptomisin dirençli suşun, bugün büyük olasılıkla diğer ülkelerin elinde bulunuyor olma olasılığıdır. Bu bakımdan muhtemel bir saldırı sonrasında tedavi planlanırken bu olasılığın dikkate getirilmesi gerekir. Elde edilen suşun streptomisin dirençli olmasına rağmen, gentamisin hassas olması gentamisinin tercih edilmesinde, bir neden olarak karşımıza çıkarken, bir diğer neden de tularemiden kesin olarak emin olunamadığında olası diğer etkenlere karşı gentamisinin daha geniş etki spektrumuna sahip olmasıdır. Streptomisinin diğer olası biyolojik silah etkenlerine karşı etkinliği gentamisinden belirgin şekilde daha az olduğu için etken konusunda kesin verilerin olmadığı durumlarda gentamisin tercih edilen ajan olmalıdır.
Tularemi ile temas sonrasında, inkübasyon döneminde iken streptomisin, gentamisin veya siprofloksasin ile tedaviye başlandığında, tedavi 14 gün devam ettirilirse hastalığın gelişiminin önlendiği bilinmektedir. İnsandan insana geçiş olmadığı için hasta ile temas etmiş kişilere proflaktik antimikrobiyal tedaviye gerek yoktur. Ayrıca, doğal hastalık konakları (tavşan, dağ, tarla faresi, vb) ile olası temas sonrasında kemoproflaksiye gerek olmadığı kabul edilmektedir.
Bugün için pasif temas öncesi veya sonrası immünoproflaksi sağlayacak immünglobülin mevcut değildir.
Tularemi hastalarında insandan insana geçiş söz konusu olmadığı için katı izolasyon gerekli değildir. Standart izolasyon kurallarına uyulması yeterlidir. Ancak laboratuar örneklerinde, çok az sayıda mikroorganizma ile hastalık gerçekleşebileceği için laboratuarın uyarılması ve gerekli önlemlerin alınarak çalışılması gerekir. Tularemiden kaybedilen hastaların cenaze işlmlerinde özel önlem alınmasına gerek yokken, otopsi yapılacağında, mikroorganizmaların inhalasyonuna yol açabilecek, kemik kesimi gibi işlemlerden uzak durulmalıdır. Ayrıca, kullanılan çarşaf, pike gibi sarf malzemelerin temizliğinde standart yöntemlerin kullanılması yeterlidir.
Ortam temizliğinde ve dekontaminasyonunda, çamaşır suyu kullanılması (1:10’luk konsantrasyonlarda ev tipi çamaşır suyu yeterli olacaktır), çamaşır suyunun korazif etki gösterebileceği yüzeylerde, kısa süreli çamaşır suyu uygulamasının arkasından %70’lik alkol kullanılması, hem çamaşır suyunun korazif etkisini önleyecek, hemde etkinliğini artıracaktır.
Tablo I: Tularemide tedavi yaklaşımları
Hasta Grubu Önerilen Tedavi
Çocuk
İlk tercih
Streptomisin 15 mg/kg im günde iki kez (maks 2 g)
Gentamisin 2.5 mg/kg im veya iv günde 3 kez
Alternatif
Doksisiklin 2.2 mg/kg günde iki kez (maks 200mg/gün)
Siprofloksasin 15 mg/kg ıv 2 dozda
Kloramfenikol 25 mg/kg iv 4 dozda
Yetişkin
İlk tercih
Streptomisin 1 g im günde iki kez (2 g)
Gentamisin 5 mg/kg im tek doz
Alternatif
Doksisiklin 100 mg 2 doz
Siprofloksasin 400 mg ıv 2 dozda
Kloramfenikol 25 mg/kg iv 4 dozda
Gebe
İlk tercih
Gentamisin 5 mg/kg im tek doz
Streptomisin 1 g im günde iki kez
Alternatif
Doksisiklin 100 mg 2 doz
Siprofloksasin 400 mg ıv 2 dozda
Temas sonrası profilaksi
Çocuk
İlk tercih
Doksisiklin 2.2 mg/kg günde iki kez (maks 200mg/gün)
Siprofloksasin 20 mg/kg po 2 dozda
Yetişkin
İlk tercih
Doksisiklin 100 mg 2 dozda
Siprofloksasin 500 mg po 2 doz/gün
Alternatif
Tetrasiklin 500 mg po 6 saatte bir
Gebe
İlk tercih
Doksisiklin 100 mg 2 dozda
Siprofloksasin 500 mg po 2 doz/gün
Kaynaklar
American Academy of Pediatrics. Tularemi, In: Pickering LK, ed. 2000 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 25th ed. Elk grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2000: .618-620.
Kortepeter M, Christopher G, Cieslak T, Culpepper R, Darling R, Pavlin J, Rowe J, McKee K, Eitzen E. USAMRIID’s Medical Management of Biological Casualties Handbook 4th Ed. Fort Detrick Maryland 2001; pp 37-42.
Inglesby TV, Dennis DT, Henderson DA. Tularemia a biological weapon medical and public health management. JAMA 2001; 285: 2763-2773.
Gayle A, Ringdahl E. Tick-borne diseases ** Fam Physician 2001; 64: 461-466.
Parola P, Raoult D. Ticks and tickborne bacterial diseases in humans: an emerging infectious threat. Clin Infect Dis 2001; 32: 897-928.
MMWR; Recognition of illness associated with the intentional release of biological agent. MMWR; 2001: 50: 893-897. 28-32.
Cole LA. Bioterrorism threats: learning from inappropriate responses. J Public Health Management Practice, 2000: 6: 8-18.
Leggiadro RJ. The threat of biological terrorism: a public health and infection control reality.Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: 53-56.
Cieslak TJ, Eitzen EM. Bioterrorism: agents of concern. J Public Health Management Practice, 2000: 6: 19-29.
Atlas RM. The medical threat of biological weapons. Critical Reviews in Microbiology 1998; 24: 157-168.
Brad R. Export controls and biological weapons: new roles, new challenges. Critical Reviews in Microbiology 1998; 24: 235-254.
Limaye AP, Hooper CJ. Treatment of tularemia with fluoroquinolones: two cases and review. Clin Infect Dis 1999; 29: 922-924.
Alıntıdır
Son düzenleyen asla_asla_deme; 17 Ekim 2009 19:24
Şeytan Yaşamak İçin Her Şeyi Yapar....
Enfekte hayvanlarla direkt temas 
