Ailevi Akdeniz Ateşi (Fmf)

FMF (Ailesel Akdeniz Ateşi)

FMF ( Ailevi Akdeniz Ateşi ) genellikle Akdeniz ülkeleri halklarında (daha çok Türk, Arab, İspanya kökenli Sefardik Yahudilerde ve Ermenilerde) görülen, tekrarlayan akut ateş ve seröz zarların iltihabı ile karakterize, otozomal resesif geçişli, genetik (kalıtımsal) bir hastalıktır. Sebebi bilinmemektedir.

Hastalığın birbirinden bağımsız iki ayrı klinik tablosu vardır:
1-Ani başlayan ve kısa süreli karın, göğüs veya eklemlerde ağrı ile birlikte yüksek ateş olması,
2-Genç yaşta bile böbrek yetmezliğine neden olabilen böbrek amiloidozu.

Hastaların bir kısmında artrit bulguları gözlenmekle beraber, karın ağrısı en belirgin klinik bulgudur. Vaskülit (damar iltihabı) ve amiloidoz hastalığın dikkat edilmesi gereken yönleridir. Amiloidoz; böbrek yetmezliğine yol açabilmesi nedeniyle, en önemli komplikasyondur.

Belirtiler genç yaşta (20 yaşından önce) ortaya çıkar; hastalığın başlaması hastaların yarısında 10 yaşından öncedir. Toplumumuzda her 1000 kişiden 1 ila 3'ü FMF hastasıdır. Hastalığın görülme sıklığı bölgeden bölgeye değişir. En son araştırmalara göre Pyrin geninin mutasyonunun FMF'e yol açtığı saptansa da hastalığın gerçek nedeni hala bilinmemektedir.

Olguların %95'inde görülen periton tutuluşu; şiddetli karın ağrısı ile birlikte distansiyon, rijidite, rebound, barsak seslerinde azalma, bulantı, kusma ve lökositoz gibi akut batında görülen bulguların ortaya çıkmasına neden olur. Bu nedenle FMF krizi doktorlar tarafından (apandisit vb) akut batın zannedilebilir. Bu bulgular hastada birden fazla laparotomi (akut batında teşhis amacıyla karın içinin araştırılması işlemi) yapılmasına neden olur. Karın ağrısı ile birlikte nöbetler süresince (özellikle çocuklarda) kabızlık vardır.

Eklem ağrısı %50-60, göğüs ağrısı %20-40 olguda görülmesi bakımından karın ağrısı ile birlikte bu hastalıktaki en sık bulgulardır. Bunların tümü beraber olabileceği gibi tek tek de görülebilir. Göğüs ağrısı ve eklem ağrısının ortak özelliği tek taraflı olmasıdır. Göğüs ağrısı göğüsün önünde, arkasında (sırtta) veya yanında olabilir. Ağrıdan dolayı hasta rahat nefes alamayabilir. Eklem ağrısı ise genelde ayak bileği ya da dizde olur. Ağrı ile birlikte bazen eklemde şişlik ve (erizipel benzeri eritem denen FMF'e özgü) kırmızı döküntüler de olabilir. Eklem tutulumu karın vb. diğer tür tutulumlardan daha uzun sürer, fakat bir haftada iyileşir. Vaskülite bağlı olarak da kanama gibi GİS belirtileri oluşabilir. Nadir görülen bulgular arasında bacak ağrıları, perikardit (kalp dış zarı iltihabı), myozit (kas iltihabı), menenjit (beyin zarı iltihabı), orşit (testis iltihabı) da yer alır. Eklem bulguları (artrit), myozit ve orşit genelde çocuklukta görülür, yaş büyüdükçe giderek bu bulgular daha az görülür. FMF'li çocuklarda Henoch Schönlein Purpurası (HSP) ve Poliarteritis Nodosa (PAN) damar iltihabı ile karakterize vs hastalıkların sık görülmesi de dikkat çekicidir. Bu hastalıkların FMF ile ilişkili olduğuna dair bilimsel veriler vardır.

FMF'de bulgular 1 ila 4 gün içinde geriler ve kaybolur. Profilaktik (koruyucu) kolşisin tedavisi ile bu tip olguların çoğunda remisyon (iyilik hali) sağlanır.

Hastalıkta tanı koydurucu 4 major (ana) kriterin yanısıra 5 minor (yardımcı) kriter ve tanıyı destekleyici kriterler vardır. Tanı için ; en az bir major kriterin yanısıra ikiden fazla minor kriter, veya bir minor kriterin yanısıra ikiden fazla destekleyici kriter, veya bir minor kriterin yanısıra aşağıda sayılan destekleyici kriterden ilk beşinden en az dördünün mevcudiyeti gereklidir.

Major (ana) kriterler

• Tekrarlayan ataklarda :
• Jeneralize peritonit (yaygın karın zarı iltihabı)
• Tek taraflı pleurit (göğüs zarı iltihabı) veya perikardit (kalp dış zarı iltihabı)
• Monoartrit (Tek bir eklemin iltihaplanması) (Diz, kalça veya ayak bileği eklemlerinden biri)
• Sadece yüksek ateş olması

Minör (yardımcı) kriterler

• Karın tutulumu ile karakterize inkomplet ataklar
• Göğüs tutulumu ile karakterize inkomplet ataklar
• Eklem tutulumu ile karakterize inkomplet ataklar
• Hareketle artan bacak ağrısı
• Kolşisin tedavisine olumlu yanıt

Tanıyı destekleyici kriterler :

• Ailede FMF hastalığının olması
• Ailenin Akdeniz ırkından olması (hangi ülkede yaşarsa yaşasın)
• Hastalığın başlangıç yaşının 20'den küçük olması
• Atakların tipik olması ve özellikleri
• Hastanın ataklar esnasında istirahate ihtiyaç duyması
• Ataklar arasında semptomsuz dönemlerin olmas
• Enflamasyonu gösteren bazı laboratuvar verilerinin olması;Lökositoz, sedimantasyon hızının artışı, serum Amiloid A ve fibrinojen değerlerindeki artışlar.
• Dönem dönem proteinüri (idrarda protein çıkması) ve hematüri (idrarda kan çıkması) olması
• Laparatomi ve appendektomiden bir sonuç elde edilememiş olması
• Hastanın anne-babasının akraba evliliği yapmış olması.

FMF tanısı klinik bulgular, ailede bu hastalığın varlığı öyküsü, muayene ve (özellikle atak esnasında yapılan) laboratuvar incelemeleri ile konur. Kolşisin tedavisine olumlu yanıt da tanıda önemli yer tutar.

FMF tanısı için hastadan alınan kan ile yapılan "gen testi" yapılmaktadır. Bu test ile hastalık büyük oranda teşhis edilebilmektedir. Türkiye'de bazı merkezlerde yapılabilen bu testte MEFV (akdeniz ateşi) geninde mutasyon olup olmadığı incelenmektedir. Testin sonucu 3-4 haftada alınmaktadır. MEFV geni, 781 aminoasitten oluşan ve iltihabın sınırlandırılmasında rol oynayan pyrin (marenostrin) proteinini kodlar. FMF hastalığında bu gende 3 adet mutasyon meydana gelmektedir. MEFV geninde mutasyon olmuşsa bu sınırlandırma düzgün yapılamaz ve FMF gelişir. Gen testi ile bu mutasyonlar saptanmaktadır. Hastalığa ait değişik klinik bulgular, farklı mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Hastalıkta rol oynayan diğer genler ve mutasyonlarla ilgili araştırmalar sürmektedir. FMF bulunan bazı olgularda henüz genetik mutasyon oluşmamış olduğu için bu test (hastalık bulunmasına rağmen) negatif çıkar. Lakin bu durum hastalık bulunmadığı anlamına gelmez. Bu nedenledir ki gen testi pozitif çıkarsa FMF'in varlığının ortaya konması açısından anlamlıdır, fakat testin negatif çıkması 'FMF yoktur' anlamına gelmez.

Ana-babadan alınan kan ile yapılacak genetik incelemenin ise (bazı istisnai durumlar haricinde) tanı koymadaki değeri sınırlıdır ve pek bir önemi yoktur çünkü hastaların % 80 'inde hastanın kendi geninde mutasyon (değişiklik) olmakta ve ana-babasından aldığı gen değişmektedir.

Amiloidoz daha çok hiç tedavi görmemiş ve hastalığı erken yaşta başlamış FMF hastalarında görülür. Amiloid; böbrek, barsak, deri, kalp gibi bazı doku ve organlarda patolojik olarak depolanan bir tür proteindir. Depolanmasına ise amiloidoz denir; bu durum özellikle böbreklerde ilerleyici fonksiyon kaybına neden olur. Amiloidoz sadece FMF’de görülmez; romatoid artrit, juvenil kronik artrit ve tüberküloz gibi bazı kronik iltihabi hastalıklar tedavi edilmediğinde de görülebilir. FMF'de amiloidoz için tanı, biyopsi ile barsaklarda ya da böbrekte amiloid maddesi saptanarak konur. Basit bir işlem olan ve barsakların son kısmından alınan küçük bir parçanın incelenerek burada amiloid birikiminin olup olmadığı saptanan rektal biyopsi sayesinde amiloidoz tanısı konabilir. Bu mümkün olmaz ise veya tanıyı teyid etmek için başka bir metod gerekirse böbrek biyopsisi yapılır. Hastalığın erken devresinde yapılacak basit bir idrar tahliliyle idrarda protein çıkışı saptanarak, amiloidoz FMF'in erken döneminde de teşhis edilebilir.

Bu hastalığın profilaktik tedavisinde Kolşisin (Colchicin) kullanılır. Bu ilacın dozu günde 1-2 mg dır ve sürekli kullanılmalıdır. İlaç FMF için tartışmasız yararlıdır; (sürekli kullanımı halinde) hastaların çoğunda atak oluşmasını , hemen hemen tüm hastalarda da amiloidozun başlamasını önler. Ne var ki böbrek şikayeti olmayan hastalarda ve kolşisin kullanmaya başlamadan önce amiloidoz gelişmiş olan FMF'li hastalarda da amiloidozun görülmesi istisnai bir durumdur. FMF tedavisinde şu nokta çok önemlidir ki; atak esnasında kolşisin dozlarının artırılmasının atak süresini ve şiddetini azaltıcı hiçbir etkisi yoktur. Zira koruyucu bir tedavi olan bu tedavide amaç, atakların gelmesini ve amiloidoz gibi komplikasyonların oluşmasını önlemektir.

Kolşisin'in atakların ve amiloidozun oluşumunu nasıl önlediği bilinmemektedir. Fakat şu gerçek bilinmektedir ki; kolşisin kullanmasına rağmen sık atak geçiren fakat amiloidozun duraklatıldığı hastalarda, ilacın FMF ataklarını önlemedeki etkisi ile (amiloidozda böbrekte anormal olarak biriken madde olan) amiloid yapımını durdurucu etkisi arasında hiçbir ilişki bulunmamaktadır. Profilaktik Kolşisin tedavisi FMF hastaları için en güvenli ve uygun seçenektir. Diğer başka tedavilerle ilgili çalışmalar sürmektedir ancak kolşisin dışında başka bir ilacın FMF'de kullanımının etkinliği ve güvenilirliği ispat edilmemiştir. FMF'e bağlı gelişen amiloidoz tedavisinde ise interferon vb tedaviler uygulanır.

Kolşisin kullanımına bağlı yan etki nadirdir. Bunlar içinde en sık görüleni ishaldir. İshal özellikle çocuklarda görülebilir; doktora gidip kontrol olmak, gerekirse doz ayarlanması ishalin kesilmesi için yeterli olacaktır. Kolşisin ve diğer metabolitleri böbrekler ve karaciğer yoluyla atılırlar. Eliminasyon yarı ömrü ise 20-40 saat arasında değişir. Bu süre zarfında karaciğer enzimlerinde özellikle SGPT değerinde artış görülmesi normaldir. İlaç bırakılınca bu olay geri döner. Daha nadir görülen yan etkiler şunlardır: Bulantı, kusma, karın krampı, kas güçsüzlüğü, vs.. Gebe ve emziren kadınların ilacı kesmelerini gerektiren bir duruma rastlanmamıştır. İlacı güvenle kullanmaları önerilir.

Primer infertilite (sebebi yapılan araştırmalara rağmen bulunamamış kısırlık), FMF'li kişilerde normal kişilere göre daha fazla görülür. Ayrıca FMF'li kadınların düşük yapma ihtimali normal kadınlara göre daha fazladır ; (amiloidoz ve ağır seviyedeki böbrek yetmezliğinin anne ve bebek için birçok tehlikeler oluşturması nedeniyle) amiloidozu olan hastalara gebe kalmamaları önerilir.

İlacı kullanan hastaların çocuklarında Kolşisin'in herhangi bir teratojenik etkisine rastlanmamasına rağmen, gerekirse FMF'li gebelerde (bebekte ilaçtan dolayı gelişebilecek herhangi bir sakatlığın vs tesbiti için) "amniosentez" yapılabilir. Amniosentezde; özel bir yöntemle bebeğin beslenmesini sağlayan plasenta içindeki amnion sıvısından örnek alınarak bebekte gelişebilecek herhangi bir hastalık veya anormal bir durumun varlığı araştırılır. Ayrıca fetüste kromozom anomalisi olup olmadığının araştırılması için "karyotip analizi" yapılır.

FMF Hastalığı Nedir?

Kısaca FMF olarak adlandırılan ailevi akdeniz ateşi karın bölgesinde, akciğerlerde ve eklemlerde nükseden ateş ve ağrılara neden olan bir hastalıktır.

FMF Yahudiler, Araplar, İtalyanlar ve Türkleri içeren akdeniz kökenli insanlarda görülen kalıtsal bir hastalıktır fakat diğer etnik grupları da etkileyebilir.

FMF Hastalığının Belirtileri
FMF hastalığının belirtileri genellikle çocukluk dönemlerinde başlar. Belirtiler nöbetler halinde 1-3 gün arası sürer. Yaygın belirtiler şunlardır:

• Ateş
• Karın ağrısı
• Göğüs ağrısı
• Ağrılı şişkin bilekler
• Kabızlığı takiben ishal
• Özellikle diz altında kızarmalar
• Kas ağrıları
• Şişmiş ve gergin testis torbası

Hasta nöbetler arası normal hisseder. Belirtilerin ortaya çıkması bazen 1 haftadan bile az olabilir bazen de 1 ayı bulabilir. Hastalık nöbetlerini şu etkenler tetikleyebilir:

• Egzersiz
• Enfeksiyon
• Menstrüasyon
• Stres

FMF Hastalığının Nedenleri

FMF hastalığı aileden çocuklara geçen bir gen mutasyonu sonucu ortaya çıkar. Gen mutasyonu vücutta iltihapları (enflamasyonları) engellemede aksaklıklara neden olur.
FMF hastalarında gen mutasyonu MEFV adlı bir gende görülür. MEFV genindeki birçok mutasyon doğrudan FMF hastalığı ile ilgilidir. Bazı mutasyonlar çok ciddi durumlara yol açarken bazıları orta şiddette olabilir.
FMF hastalığı mutasyona uğrayan genin hem anneden hem de babadan alınması sonucu otozomal resesif bir davranış sonucu ortaya çıkar.

Risk Faktörleri
Hastalık riskini artıran faktörler şunlardır:

• Aile geçmişinde FMF hastası olan biri varsa hastalığa yakalanma riski artar.
• Ailenin kökenleri Akdeniz bölgesine dayanıyorsa hastalığa yakalanma riski artar.

FMF hastalığı tedavi edilmediği takdirde ortaya çıkabilecek komplikasyonlar şunlardır:

• FMF nöbetleri sırasında vücut anormal bir protein olan amiloid A adlı bir proteini üretir. Bu protein vücutta biriktiğinde organ hasarlarına neden olabilir.
• Amiloidoz nefrotik sendroma neden olarak böbreklere hasara yol açabilir. Nefrotik sendrom böbreklerin filtre sistemi zarar gördüğünde ortaya çıkar. Bu rahatsızlığa sahip insanlar idrar yoluyla yüksek miktarda protein kaybederler. Nefrotik sistem ayrıca böbreklerde kanın pıhtılaşmasına ya da böbrek yetmezliğine neden olabilir.
• FMF hastalığının neden olduğu enflamasyon kadınların üreme organını etkileyerek kısırlığa neden olabilir.
• FMF hastalarında artrit adı verilen eklem iltihabı görülür. En çok etkilenen eklemler diz, ayak bilkeleri ve kalça eklemleri etkilenir.

Testler ve Teşhis

FMF hastalığını teşhis etmek için kullanılan testler ve prosedürler şunlardır:
Fiziksel Test
Doktor belirtiler hakkında sorular sorabilir ve daha fazla bilgi almak için fiziksel test yapabilir.

Aile Geçmişinin Gözden Geçirilmesi
Doktor tarafından aile geçmişinde FMF hastası olan birileri olup olmadığı soruşturulur çünkü bu genetik mutasyon aileden çocuklara aktarılabilir.

Kan Testleri
Hastalık nöbetleri sırasında yapılan kan testleri vücuttaki enflamasyonların boyutunu ortaya koyar. Genelde beyaz kan hücreleri sayısı enfeksiyonla savşmak için artar.

Genetik Test
Genetik testler MEFV geninde FMF hastalığı ile ilgili bir mutasyon olup olmadığını ortaya koyar. Fakat genetik testler henüz FMF hastalığı ile ilgili tüm mutasyonları ortaya koyacak kadar gelişmemiştir. Bu nedenle doktorlar teşhis esnasında genetik testleri pek kullanmazlar.

FMF Hastalığının Tedavisi

FMF hastalığı için henüz bir çare yoktur fakat tedavi belirtileri engellemeye yardımcı olabilir. FMF hastalığının belirtilerini kontrol etmek için şu ilaçlar kullanılır:
Kolsişin (safran)
Bu ilaç hap şeklinde alınır ve vücuttaki enflamasyonları azaltır ve nöbetleri engellemeye yardımcı olur. En uygun dozu almak çok önemlidir. Bazı insanlar günde 1 doz alırken diğerleri daha az veya daha sık dozlar alabilir. Potansiyel yan etkiler ishal, kaslarda zayıflık ve el ve ayaklarda uyuşmadır.

Kolsişin potansiyel olarak toksiktir bu nedenle fazla doz kullanmamak önemlidir. Kolsişin hastaların %90-95’inin belirtilerinde düzelme sağlar.

Diğer İlaçlar
Kolsişinle belirtileri kontrol edilemeyen hastalar enflamasyon engelleyici diğer ilaçlar kullanılarak belirtiler kontrol edilmeye çalışılır. Bu nedenle bu ilaçlar deneysel olarak da düşünülebilir. Kolsişine tepki vermeyen hastalardaki en yaygın neden sindirim bozukluklarıdır.

• Peynirden uzak durulmalı
• Siyah çay,kola ve kahve tüketilmemeli.
• Salam,sucuk gibi besinlerden belirli süreler uzak durulmalı
• Tatlı,patates ve hamurlu yiyecekler akşam üzeri yenilmemesi gerekir.Çünkü akşamları yenilen yemenklerin sindirimi zor olduğundan hastayı olumsuz etkileyebilir.
• Fazla şeker kullanımı bağırsakları olumsuz etkilediğinden dolayı uzak durumlaı.
• Akşam yemeğinde yoğurt,meyve,sebze ağırlık beslenmeye dikkat edilmeli.

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ

Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF: Familial Mediterranean Fever) otoinflamatuar hastalıklar gurubundandır. Otoinflamatuar hastalıklar, inflamatuar hastalıkların son dönemde tanımlanmış bir alt sınıfı olup, otoimmün hastalıklarla pek çok ortak özellik taşımaktadırlar. Bununla birlikte otoimmün hastalıklardan otoantikor yapımının olmayışı ve otoreaktif T hücrelerinin bulunmayışı ile ayrılırlar. İntermittent otoinflamatuar hastalıklar periyodik ateş sendromları olarak da bilinirler. Tekrarlayan ateş atakları ve bu dönemlerin arasında az veya çok süren iyilik dönemleri izlenir.Ateş ataklarına genellikle sistemik veya lokalize inflamasyon bulguları eşlik eder. Özellikle eklem, deri, göz ve karına ilişkin semptomlar sık gözlenir. Bu hastalıkların semptomlarının ortak olması kadar patofizyolojilerinin ve tedavilerinin de ortak olması dikkat çekicidir. Hastalıkların çoğu kalıtsaldır. Son on yılda bu hastalıkların moleküler düzeyde tanımlanması ve klinik gidişin anlaşılması ile giderek artan sayıda hasta fark edilmiş, tanı almış ve tedavi edilmiştir.

PREVELANS/ EPİDEMİYOLOJİ

Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) kalıtsal otoinflamatuar hastalıklar arasında en sık görülenidir ve dünya üzerinde 100.000 den fazla kişinin hayatını etkilemektedir. Otozomal resesif geçiş gösterir. Hastaların çoğu Akdeniz etrafındaki milletlerdendir (Arap, Türk, Ermeni ve Sefarad Yahudileri). Ülkemizde yaklaşık 1/1000 oranında görülmektedir. ermenilerde 1/500, arap çocuklarda 1/2600, eskenazi yahudilerinde 1/73000 oranında bildirilmiştir. Hastalık geni taşıyıcılık oranı Yahudiler’de 1/6, Ermeniler’de 1/5, Türkler’de 1/5-1/8 civarındadır.
Taşıyıcılık oranı yüksek olduğu için bazı ailelerde otozomal baskın örneğine uygun geçişe de rastlanmaktadır. Son yıllarda daha iyi tanımlandıkça İtalyan, Yunanlı ve İspanyollar’da da bildirilmeye başlanmıştır. Ülkemizde Akdeniz kıyılarında yaşayanlardan çok kökleri Ankara, Tokat, Sivas, Kayseri, Kastamonu, Sinop, Gümüşhane, Giresun, Bayburt, Erzincan, Erzurum, Malatya, Kars ve Ağrı’ya dayanan bireylerde görülmektedir.

ETİYOLOJE PATOGENEZ

FMF’de (FMF; MIM # 249100) etkilenen genin adı MEFVdir ve 16. kromozomun kısa kolundadır. Bu gen ‘Pyrin’ ya da ‘ Marenostrin’ olarak isimlendirilen bir proteini kodlar. Bu gen 1997 de bulunduğundan bu yana 100 den fazla ekson mutasyonu tespit edilmiştir. En yaygın gözlenen mutasyonlar (M680I, M694V, M694I, V726A) proteinin C- terminal B30.2 domainini kodlayan ekson 10 dadır. Bu alanın esas görevi henüz tespit edilememiştir. Pyrin matür nötrofil ve monositlerde sitoplazmik bir protein olarak üretilmektedir. Pirin’in N terminal kısmı apoptoz ile ilgili iken, C- terminal B30.2 bölümü caspase-1’e bağlanır. Bu mutasyonlar sonucunda caspase-1 ve IL-1beta ile inflamatuar sürecin aktivasyonu kolaylaşır.

KLİNİK

Hastaların çoğunda tekrarlayan ateş atakları görülür. Bu ataklar sırasında akut monoartrit ve periton, plevra, perikard ve skrotumu tutabilen serözit görülebilir. Bazı hastalarda erizipel benzeri rash ve kronik eroziv artirit gelişebilr. Bununla birlikte nadir de olsa tekrarlayan karın ağrısı çocukluk çağında FMF’in tek bulgusu olabilir.
Hastalık genellikle çocukluk çağında başlar. Hastaların % 75-89’u ilk ataklarını 20 yaşın altında geçirir. Atakların haftada birkaç kez ya da birkaç ayda bir gözlenebilir. Ataklar genellikle 1-3 gün içinde sona erer.
Klinikte

• 40°C ye varan ateş
• Akut karın tablosu ve tahta karın
• Splenomegali
• Yüzeysel solunum ve göğüs duvarında hassasiyet (plevral tutulumda)
• Tipik inflamatuar değişiklikleri gösteren eklemler; sıcak, eritemli veya ödemli
• Eritematöz, sıcak raş (genellikle diz altında)
• Kaslarda hassasiyet (miyalji)
• Servikste ağrı ve hassasiyet, büyümüş overler
• Skrotal ataklarda unilateral, eritematöz ve hassas ödemli testis araştırılmalıdır.

Nadir olarak

• Behçet hastalığı ve Henoch-Schönlein purpurasının tipik bulguları gözlenebilir.
• Amiloidoza yol açabilir.
• Renal ven trombozu gelişebilir ve lomber ağrı meydana getirir.

TANI
Ateş atakları sırasında serumda inflamasyon belirteçleri yüksek bulunur (serum amiloid A protein (SAA), C-reaktif protein (CRP), kompleman ve fibrinojen artışı, granülositoz.)
Sıklıkla eritrosit sedimentasyon hızı da yükselmiş olarak bulunur. Ataklar arasında akut faz reaktanlarının serum düzeyi yüksek olarak devam etse bile hastalar kendilerini iyi hissederler. Bununla birlikte serum amiloid A proteinin uzun süreli yüksek kalması durumunda organ yetmezliklerine yol açacak boyutta sistemik amiloidoz tablosu gelişebilir.
Tanıda FMF prevelansının yüksek olduğu toplumların hastalarının klinik bulgularına dayalı hazırlanmışTel Hashomer kriterleri kullanılır.

FMF tanısı için Tel Hashomer Kriterleri

Major kriterler:

1. Artrit ve/veya serözitin eşlik ettiği tekrarlayan ateş atakları.
2. Predispozan bir hastalık olaksızın gelişen AA tipi amiloidoz
3. Kolşisine iyi yanıt

Minör kriterler:

1. Tekrarlayan ateş atakları
2. Erizipel benzeri eritem
3. Birinci derece akrabada FMF varlığı

Kesin tanı: 2 major veya bir majör 2 minör kriter Şüpheli tanı: bir major ve bir minör kriter
Bu kriterler daha genişletilerek de kullanılmaktadır .

Genişletilmiş Tel Hashomer Ölçütleri

Majör Kriterler
Tipik ataklar;

• Yaygın peritonit
• Plörit veya perikardit
• Monoartrit (Kalça, diz, ayak bileği)
• Tek başına ateş

Minör kriterler
Tam olmayan ataklar bir veya daha fazla bölgeyi tutabilen

1. Karın
2. Göğüs
3. Eklem
4. Hareketle ortaya çıkan bacak ağrısı
5. Kolşisin tedavisine iyi yanıt

Destekleyici bulgular

1. Ailede AAA öyküsü
2. Uygun etnik köken
3. Yirmi yaş öncesi başlama
4. Ağır, yatak istirahati gerektiren atak
5. Kendiliğinden geçmesi
6. Ataklar arası bulgusuz dönem
7. Lökosit, EÇH, serum amiloid A, fibrinojen düzeylerinden bir veya daha fazlasında patolojik sonuçlar ile seyreden geçici enflamatuvar yanıt.
8. Aralıklı proteinüri, hematüri
9. Appendektomi veya tanısal laparatomi öyküsü
10. Ailede akraba evliliği olması

Tanı için 1 veya daha fazla majör veya 2 veya daha fazla minör kriter veya 1 minör, 5 veya daha fazla destekleyici bulgu veya 1 minör kriter ile birlikte destekleyici bulgulardan ilk 4 tanesinin varlığı gerekmektedir .

Genetik testler tanıyı destekleyebilir ancak hastaların üçte birinde her iki MEFV aleli de normal olarak bulunmuştur. Hastanın ait olduğu toplumda FMF hastalığı görülme sıklığı azaldıkça, genetik testlerin tanıdaki katkısı daha anlamlı olmaktadır.

AYIRICI TANI
Sürekli ateş, otonomik disregülasyon ve tekrarlayan viral infeksiyona bağlı ateş nedenleri dışlanmalıdır. Periyodik ateşe yol açan diğer klinik durumlar ayırıcı tanı yapılmalıdır.
Bunlar:

• TNF reseptörü ile periyodik sendrom: TNF-Reseptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS)
• Hiper IgD Sendromu (HIDS)
• Kriyopirin ile ilgili periyodik sendrom. Cryopyrin Associated Peridic Syndromes (CAPS)
• Ailevi soğuk otoinflamatuar sendrom: Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS)
• Muckle -Wells Sendromu (MWS)
• Kronik infantil nörolojik kutenöz artropati sendromu: Chronic infantile neurological cutaneous and articular/ Neonatal-onset multisystem inflammatory disease CINCA/NOMID
• Piyojenik steril artrit-pyoderma gangrenosum ve akne sendromu: Pyogenic sterile Artritis, Pyoderma gangrenosum and Acne syndome (PAPA)

TEDAVİ

FMF in genel tedavisi kolşisindir. Kolşisin kullanımı hastaların % 60 ına yakınında ataklan önlemekte, % 20-30’unda ise atakların sıklığını azaltmaktadır. Küçük çocuklarda 0.5 mg/gün, 7-12 yaş çocuklarda 1 mg/gün ve 12 yaşından büyük çocuklarda 1.5-2mg/gün 2-3 doz /gün şeklinde uygulanabilir. Gastrointestinal yan etkileri azaltmak için tedavi başlangıcında %50 doz uygulanması önerilir. Ataklar sırasında ağrı kesici olara nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar kullanılabilir.
FMF in prognozunu belirleyen en önemli faktör organ tutulumlar yapan (özellikle böbrek yetmezliği) amiloidozun gelişip gelişmediğine bağlıdır. Amiloidoz gelişmesi riski etnik köken, cinsiyet, MEFV mutasyonu, hastanın yaşadığı coğrafya gibi pek çok farklı etkene bağlıdır.Yine de yüksek riskli toplumlarda bile kolşisin tedavisi amiloidoz gelişme insidensini %60 dan % 5’in altına indirmektedir.
Kolşisine cevap vermeyen hastalarda, interferon alfa veya TNF alfa inhibitörü olan etanersept kullanılabilir.

SONUÇ
Otoinflamatuar sendromların en önemli bulgusu tekrarlayan inflamatuar ataklardır. Hastayı atak sırasında muayene edip akut faz yanıtını laboratuar değerleriyle dekümante etmek gerekir. Böylece sürekli ateş, otonomik disregülasyon ve tekrarlayan viral infeksiyona bağlı ateş tanılarını dışlayabiliriz. Gizli bir infeksiyon odağını (üriner sistem infeksiyonları, otit, sinüzit, vb) atlamamak için dikkatli bir inceleme yapmak gerekir. Otoinflamatuar hastalıklarda hastalar ataklar arası dönemde genellikle iyi durumdadır. Eğer hastada ataklar arası dönemde düzelme gözlenmiyorsa otoimmün hastalıklar, kronik rekürren infeksiyonlar ve özellikle lenfoma ve lösemi olmak üzere maligniteler araştırılmalıdır.
Bazı hastalarda (örneğin CAPS veya PFAPA) sadece anamnez ve klinik bulgular ile hangi periyodik ateş sendromuna uyacağı kesin olarak bulunabilir. Bazı hastalarda ise doğru bir tanı koymamız için bize yardımcı olmazlar ve birkaç sendroma birden uygunluk gösterebilirler. Böyle durumlarda genetik analiz ile tanıyı kesinleştirmek gerekir. FMF düşündüğümüz bir hastada prezentasyon tipik değil ise MEFV testi tanı koymamızda yardımcı olabilir. NOMID, FMF ve HIDS hastalarının %20 -50 sinde klinik prezentasyon tipik olmakla birlikte genetik testler negatif sonuç vermektedir. Bu hastalarda tedaviye verilen yanıttan yola çıkarak tanının doğrulanması daha doğru olacaktır.

F.M.F (AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ)

Tanım
Ailevi Akdeniz Ateşi, tekrarlayan ateş, peritonit, sinovit, plörit, ve nadiren perikardit ve menenjit atakları ile karakterize, otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır. FMF Fenotip tip I, tekrarlayan ateş ve seröz zarların inflamasyonu (peritonitis, sinovitis veya plöritis) ile karakterize
iken, fenotip II tanımı ise, tekrarlayan inflamasyon ve ateş öyküsü olmayan bir hastada, ilk bulgu olarak amiloidoz ortaya çıkması halinde kullanılmaktadır.

İnsidans
Hastalığın ülkemizde görülme sıklığı 1/1000 iken, taşıyıcı sıklığı 1/5 gibi oldukça yüksek bir orandadır. Bu durum, özellikle akraba evliliklerinin çok sık olduğu ülkemiz için ayrı bir öneme sahiptir. Akdeniz çevresindeki ırklar ve etnik gruplarda (Sefardik Museviler, Ermeniler, Türkler ve Araplar) nispeten sık görülmektedir.

Tanı Kriterleri

Ailevi Akdeniz Ateşi tanısı konmasında klinik bulgular ve aile öyküsü ile biyokimyasal ve genetik laboratuvar verileri kullanılmaktadır.
FMF’in klinik tablosu, abdominal ağrı (peritonit) ve/veya plöritik ağrı ve/veya artrit (ayak bileği ve diz) ile birlikte, 12-96 saat sürebilentekrarlayan ateş atakları ile karakterizedir. Hastalık belirtilerinin belirli periyotlarla ortaya çıkması tanı için en önemli kriterdir.
Hasta eğer atak sırasında görülmüşse, atağa eşlik eden inflamatuvar bulgularının varlığı (lökositoz, sedimantasyon artışı, fibrinojen ve CRP’nin yükselmesi) ve bu testlerin atak sonlanınca normal değerlere inmesi tanıya yardımcı olur. Bu testlerin pozitif bulunmasının
FMF’e özgü olmadığı, sadece vücutta inflamasyonun varlığına işaret ettiği unutulmamalıdır.
Klinik pratikte, hastalığın tanısı için en sık Tel-Hashomer kriterleri kullanılmaktadır.

Aile öyküsünün pozitif olması tanıyı destekleyen önemli bir bulgudur. Bununla beraber, FMF’in resesif geçişli bir genetik hastalık olması nedeniyle, ailede başka bir indeks vaka bulunmayabileceği de unutulmamalıdır.

Hastalığın Kalıtım Modeli ve Moleküler Genetiği
FMF otozomal resesif geçişli bir hastalıktır, ancak literatürlerde az sayıda otozomal dominant geçişli vakalar da bildirilmiştir. FMF’den sorumlu olan MEFV geni, kromozom 16p13.3’de lokalizedir, 10 ekzondan oluşur ve Pyrin proteinini kodlar.

Pyrin proteini, başlıca nötrofil ve monositlerde sentezlenir ve kaspaz-1 ile interlökin-1β aracılığıyla apoptozda görev alacak proteinlerin ekspresyonunu ve anti-inflamatuvar aktivitelerini düzenler.
MEFV geninde oluşan mutasyonlar, pyrin ekspresyonunu azaltır. Buna bağlı olarak da interlökin-1β aktivasyonunu sağlayan kaspaz-1 üzerindeki etkinin azalması sonucunda, proteinin inflamasyondaki kontrol görevinin aksamasıyla, uyarılmış olan inflamasyon durdurulamaz ve ateşle birlikte belirli bölgelere sınırlı inflamasyon atakları şeklinde klinik tablo ortaya çıkar.

Hastalığa neden olan mutasyonlar, en fazla genin 2. ve 10. ekzonlarında bulunur. En sık gözlenen mutasyonların gen içerisindeki dağılımları tablo 2’de görülmektedir.


Genetik Tanı Endikasyonları
FMF hastalığında genetik tanı, klinik tanının doğrulanması, sınırda vakalarda tanının kesinleştirilmesi ve taşıyıcıların saptanması amacıyla yapılmaktadır. Prenatal amaçlı olarak da yapılabilir.
Türk FMF Çalışma Grubu’nun 35 merkezde 2838 vakalık çok merkezli çalışmasında, Türk popülasyonunda FMF hastalığının başlangıç yaşının ortalama 9.6, tanı koyma yaşının ise 16.4 olduğu tespit edilmiştir.
Bu çalışmanın en çarpıcı sonuçlarından birisi de, ekonomimize ciddi yükler (tanı ve tedavi masrafları, iş gücü kayıpları, amiloidoz ve böbrek yetmezliği komplikasyonları) getiren bu genetik hastalığın tanısının yaklaşık 7 yıl gecikme ile konulabiliyor olmasıdır.
Yine, aynı literatürde, FMF tanısı ile sonuçlanan bu uzun süreçte vakaların yaklaşık % 19.2’sinin apendektomi ve % 1.9’unun da kolesistektomi operasyonu geçirmiş olduğu bildirilmektedir.
FMF hastalığına neden olan MEFV genindeki mutasyonların tanı değerleri ve kullanılan moleküler teknikler tablo 3’de görülmektedir.

FMF araştırmasında klinik değerlendirmeyi takiben moleküler genetik incelemenin yapılması çok önemlidir.
Klinisyen, mutasyonlar ile klinik semptom karşılaştırmasını yaparak, bazı mutasyon tiplerinin heterozigot formda olsa dahi, klinik semptom verebileceğini göz önünde bulundurmalıdır.

Özellikle homozigot olmak üzere M694V mutasyonunu taşıyan Kuzey Afrikalı Yahudilerde %90 olguda mutasyonla amiloidoz gelişmesi arasında sıkı bir ilişki gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda M694V mutasyonu ile ağır bir fenotip bildirilmesine rağmen, bu bulguyu desteklemeyen çalışmalar
da mevcuttur(7-10). Bununla birlikte aile içi ve aileler arası klinik farklılıklara dayanarak fenotipin, MEFV lokusu dışındaki genler ve/veya çevresel etmenlerden etkilendiği düşünülmektedir.

Tedavi

FMF önlenebilir ve kontrol edilebilir bir hastalıktır. Hastalığın oluşturduğu klinik tabloyu düzeltme amacıyla çiğdem bitkisinden elde edilen kolşisin kullanılmaktadır. Kolşisin, FMF tedavisinde 2 önemli amaçla kullanılır.
1. Atakların engellenmesi veya hafifletilmesi
Düzenli olarak kolşisin kullanan hastalarda ataklar ya hiç tekrarlamaz ya da öncekilere oranla çok daha seyrek hale gelir ve hafif geçerler.
Sadece atak döneminde kullanılmasının bir yararı yoktur ve bu şekilde başlamış olan atağa önleyici bir etki sağlamaz. Etkinliği ilacın düzenli kullanımına bağlıdır.

2. Amiloidoz gelişiminin engellenmesi
Kolşisin, hekim kontrolünde düzenli ve yeterli dozda kullanıldığında amiloidoz gelişimini engellemektedir. M694V mutasyonunu taşıyan kişilerin amiloidoz gelişimi için daha yüksek riske sahip oldukları ve bu nedenle mutlaka kolşisin kullanımı gerektiği bildirilmektedir. Tedavi takibinde gerekli hassasiyetin gösterilmemesi durumlarında klinik tablo tekrar bozulabilmektedir.

Genetik Danışma

FMF, otozomal resesif kalıtım göstermektedir. Hasta bireyin anne ve babası zorunlu taşıyıcıdır. FMF taşıyıcılığı ve akraba evliliği oranı yüksek olan toplumlarda çocukların taşıyıcı veya hasta olarak dünyaya gelme olasılığı yüksektir. Eğer anne ve baba mutasyonu heterozigot olarak taşıyorsa bir sonraki nesilde hasta bireyin dünyaya gelme ihtimali %25, taşıyıcılık oranı %50 iken sağlıklı birey olma olasılığı %25’dir.Ailesel Akdeniz Ateşi, hekimlerin periyodik karın ağrısı, göğüs ağrısı, ateş ve artrit şikâyetleri ile tanıda zorlandığı bir hastalıktır.
FMF ile benzer semptomlar gösteren hastalıkların ayırıcı tanısının güçlüğü göz önüne alındığında, moleküler tanı metotları önem kazanmıştır.
Tüm genetik hastalıklarda olduğu gibi, FMF için de genetik tanı uygulaması yapılmalı ve danışma hizmeti verilmelidir. Her hastanın taşıdığı mutasyon tespit edilerek “genetik kimlik kartı” alması sağlanmalıdır.
Hasta oranının 1:1000 ve taşıyıcı oranın 1:5 olduğu ülkemizde, FMF kaynaklı ciddi bir sağlık sorunu bulunmaktadır. Hastalarımızın FMF’in genetik boyutu hakkında ciddi şekilde bilgilendirilmesi ile sonraki jenerasyonlarda maddi-manevi kayıpların azaltılması hedeflenmelidir.

Sık Sorulan Sorular

1. Ataklar FMF’de nasıl seyreder?
FMF atakları tekrarlayan ateş ve ağrılı durumlardır ve önceden kestirilmesi zordur. Ataklar genelde 2-3 gün sürer ve en şiddetli atak ilk 12-24 saatte görülür.
2. FMF tanı kriterleri nelerdir?

• 38-40 derece arası yüksek ateş
• Tekrarlayan karın ağrısı
• Tekrarlayan göğüs ağrısı
• Ağrılı ve şiş eklemler
• Kabızlığı takip eden ishal
• Bacaklarda özellikle diz altlarında kırmızı döküntüler
• Nadiren kas ağrıları, kadınlarda üreme organları iltihabı, erkelerde şiş ve hassas testisler ve vaskülit (damar iltihabı)

3. Laboratuvar testleri FMF’in kesin tanısı için yeterli midir?
Hayır, sadece FMF ‘e özgü bir laboratuar testi yoktur. Tanı konulmasında diğer hastalıkların elenmesi, aile hikayesi, Tel-Hashomer kriterleri, ataklar sırasında yükselen inflamatuvar parametrelerin laboratuvar testleri ile gösterilmesi esas alınır. Klinik bulgularla tanı konulmasına rağmen kesin tanı için MEFV genindeki mutasyonların genetik test ile taranması önerilir. Hastalığa ülkemizde yaygın olarak kullanılan testler ile (strip test ve ekzon 2-10 dizi analizi) %85’lik tüm gen analizi(10 ekzon) ile %90’dan daha fazla oranda tanı konulabilmektedir. Bu genetik testler laboratuvarımızda yapılabilmektedir.

4. FMF’in ciddi komplikasyonları (riski) var mıdır?
Evet. Eğer hastalığın tanı ve tedavisi gecikirse ciddi komplikasyonlar oluşabilir.
Amiloidoz en sık rastlanan komplikasyon olup böbreklerde Amiloid A denilen bir proteinin birikmesine yol açar. Bu birikme idrarda aşırı protein kaybı ile karakterize edilen nefrotik sendroma ve daha sonra renal yetmezliğe sebep olur. En sık görülen M694V mutasyonunda amiloidoz riski çok yüksektir. Bu sebeple amiloidoz riskinin önceden belirlenebilmesi için genetik test yapılması ve hastaya mutasyon kaynaklı risk bilgisinin genetik danışma ile verilmesi önerilmektedir. FMF üreme organlarında inflamasyona yol açtığında infertilite görülebilir. FMF'in neden olduğu diğer bir hastalık olarak kronik artrit; eklemler, diz, ayak bileği, kalça ve dirsekte görülen ağrılar ile seyireden bir hastalıktır
ve eklem tahribatı olmadan iyileşebilir. Kesin FMF tanısındaki gecikme ile beraber hastalığın seyri yaşam kalitesini
düşürebilir.