Toksikoloji (Zehir Bilim)

Agiz yoluyla alindiginda veya herhangi bir yolla emildiginde biyolojik sistemlerde hasar veya ölüm olusturan maddelere “toksin” veya “zehir”, toksinlerin etkilerini inceleyen bilim dalina da “toksikoloji” denir. “Toksikoloji” terimi Yunanca ok zehiri anlamina gelen “toxikos” ve “toxikon’ ile bilim dali anlamina gelen “logos” sözcüklerinin birlesmesiyle olusmustur .

Toksikolojinin baslica hedefleri;
1) çesitli etkenlere bagli toksik etkileri ortaya çikarmak,
2) Toksik etkilere iliskin bilgileri artirmak amaciyla bilimsel arastirmalar yapmak,
3) çevremizdeki kimyasal etkenlerin toksik etki potensiyellerini arastirarak risk degerlendirmesi yapmak,
4) Kimyasal maddelerin ve diger toksinlerin zararli etkilerini önlemek ve kontrol altina almaktir .

Toksinlerin mekanizmalarinin ve etkilerinin arastirilmasinda tüm temel tibbi-biyolojik ve kimyasal bilimler entegre olarak çalismakta ve “Toksikoloji” multidisipliner bir alan olarak gelisimini sürdürmektedir. Toksikolojinin bazi alt dallari klinik toksikoloji, adli toksikoloji, endüstriyel toksikoloji, çevresel toksikoloji, biyokimyasal ve moleküler toksikoloji olarak sayilabilir.

Klinik Toksikoloji: Asiri doz alimi, intihar girisimi ve kaza sonucu zehirlenmelerde, zehirlenme etkeninin tanimlanmasi ve ölçümü, zehirlenen kisinin tani ve tedavisinin düzenlenmesi ile ilgilenen toksikoloji dalidir. Zehirlenmelerin önlenmesi, evde ve hastanede tedavisini düzenler. Klinik toksikolojide toksikoloji, klinik tip, klinik biyokimya ve farmakoloji entegre olarak çalisirlar.

Adli Toksikoloji: Zehirlenmelerin medikolegal yönüyle ilgilenir, dokudaki kalintilar ve ölüm arasinda iliski kurarak zehirlenme etkeninin tanimini yapar ve miktarini ölçer.

Mesleki Toksikoloji: Toksikoloji ile Is Sagligi ve Is Hijyeni entegre ederek çalisir. Isyeri ve isçi güvenligi ile ilgili güvenlik önlemleri, ortam standardizasyonu ile ilgilenir. Endüstriyel alanda zehirlenme etkenlerinin güvenli sinirlarda oldugu düzeyleri belirler.

Çevresel Toksikoloji: Kimyasal maddelerin çevredeki kalintilari ve saglikli yasama etkileri ile ilgilenir.

Biyokimyasal ve Moleküler Toksikoloji: Kimyasal maddelerin moleküler düzeydeki (DNA, RNA, kanser genleri gibi ) etki mekanizmalarini inceler.

ESKİ ÇAĞLAR
“Zehir” sözcügü ise Ingiliz literatüründe ilk kez M.ö. 1230 yilinda ölümcül maddelerden hazirlanan ilaç ve iksir olarak tanimlanmasina karsin zehir ve zehirlenmenin tarihçesi binlerce yil öncesine dayanmaktadir. Yüzyillar boyu, Romalilar zamanindaki politik suikastlerden çagdas çevre sagligina kadar zehirler insanligin tarihinde önemli rol oynamistir.

En eski zehirler avlanmada, savasta ve idam cezalarinin infazinda kullanilan bitki ekstreleri, hayvan zehirleri ve minerallerdi. M.ö. 1500 yillarinda yazilan Ebers Papirüslerinde arsenik, antimon, kursun, opium, mandrake, hemlock (baldiran), akonitin ve siyanojenik glikozidlerden sözedilmektedir. Bu zehirlerin mistik özellikleri olduguna inaniliyor ve bos hurafe ve batil inançlar içinde yer aliyordu. Socrates’in baldiran otu zehiri (poison hemlock) ile zehirlenerek öldürüldügü bildirilmektedir .

Zehirlerin tanimlanmasi ve siniflandirilmasi çabalarinin baslangici Yunanlilar ve Romalilar zamaninda olmustur. Buna göre zehirler yavas etki edenler (arsenik gibi) ve hizli etki edenler (striknin gibi) olarak siniflandirilmislardir. Roma Imparatoru Nero’nun maiyetinde bulunan Yunanli bilim adami Dioscorides (M.S. 40-80) Materia Medica’da zehirleri kaynaklarina göre hayvan zehirleri, bitki zehirleri ve mineral zehirler olarak siniflandirmistir.

Zehirleme tarihin eski çaglarinda da kullaniliyordu. Locusta zamanin kötü ünlü zehirleyicilerindendi. Roma Imparatoru Nero’nun annesi Agrippina tarafindan kiralanarak Nero’yu imparator yapmak amaciyla Nero’un üvey babasi Claudius’u en zehirli mantarlardan biri olan Amanita phalloides’le ve üvey kardesi Britanicus’u siyanojenik maddelerle zehirledi. Kleopatra’nin (M.ö. 69-30) kobra yilaninin zehiriyle intihar girisiminde bulundugu ve öldügü bildirilmektedir.

Yunanlilar ve Romalilar zamaninda zehirlerin taninmasi, siniflandirmasi ve kullanimi ile birlikte antidot gelistirilmesi için yogun bir çaba içine girilmistir. Bu dönemde bulunan “moli” olarak bilinen en eski antidot datura stromonium gibi zehirli bitkilere karsi kullanilan Galanthus nivalis bitkisidir. Yunanlilar alexipharmacia veya theriac adini verdikleri ve zehire karsi koruyan anlamina gelen evrensel antidotu tanimlamislardir. Bu antidotun içinde yabani kekik, maydanoz, rezene, meru ve anmi vardi. Romalilar döneminde en iyi antidot olarak bilinen “mitridatum” örümcek, yilan, akrep ve diger deniz canlilarinin isirma/sokmalari ve diger zehirli maddelere karsi koruyucu olarak biliniyordu. Pontus krali Mithridates bu karisimi her gün içiyordu. Hatta Mithridates’in intihar girisimlerinin bu antidotu kullanmasi nedeniyle basarisiz oldugu ve kendisini kiliçla öldürmesi için bir asker kiraladigi söylenmektedir. Mithridates’den sonra Roma imparatoru Nero’nun doktoru Andromachus’un hazirladigi “galen” olarak bilinen antidot zehirli yilan eti, ada sogani, opium alkaloidleri gibi 73 maddeden olusuyordu. Bu antidot hem profilaktik hem de tedavi amaçli olarak kullaniliyordu. Daha sonra Damocrates, Nicolaus, amando, Arnould ve Abano gibi ünlü hekimler çesitli antidotlar hazirladilar. Antidot hazirlayan ünlü merkezler arasinda Kahire, Venedik, Floransa, Cenova ve Istanbul vardi. Bu antidotlar ancak tip profesörlerinin denetiminde universitelerde hazirlanabiliyordu. Antidot olarak kullanilan bu karisimlarin etkinlikleri ve etki mekanizmalari bilimsel olarak açiklanamadigi halde 19- 20. yüzyil baslarina kadar yapimlari devam etti. M.ö. 5. yüzyilda adsorban bir ajan olan “terra siligata” evrensel antidot olarak sunuldu. Yunan adalarinda bulunan özel bir tepeden alinan kirmizi çamur halindeki bu antidot keçi kaniyla karistirilarak hazirlaniyordu.

Iki ünlü Bizans imparatoru Julian Apostate (M.S.331-363) ve Jovian (M.S. 334-364)’in mangala konulan kömürün çikardigi karbonmonoksid gazindan zehirlendikleri ve Julian Apostate’in hafif zehirlenme sonucu iyilestigi, Jovian’in ise öldügü bildirilmektedir .

ORTAÇAĞ
Rönensanstan önce 1198 yilinda Maimonides böcek, yilan ve köpek isiriklarina bagli zehirlenmelerin tedavisini içeren bir kitap yazdi. Kitabinda biyoyararlanimdan ve süt ve yagin barsaklardan emilimi azalttigindan sözediyordu. Ortaçag simyagerlerinin (M.S. 1200) evrensel antidotu kesfetmeye çalisirken mayali ürünlerinin distilasyonunu ögrendikleri ve % 60 alkol içeren alkollü içecegi bulduklari söylenmektedir. Paraselsus (1493-1541) “Tüm maddeler zehirdir.

Ilaci zehirden ayiran dozudur.” diyerek zehirlenmelerde doz kavramini getirdi. Bugün de büyük ölçüde geçerli olan bu tanimdan kimyasal maddelere yanitlarin arastirilmasi gerektigi, bir kimyasal maddenin terapötik ve toksik etkilerin arasinda farklilik oldugu ve bu etkilerin doza bagli olarak ortaya çiktigi sonuçlari çikarilmistir. Paraselsus bu tanimlamayi yaptiktan sonra sifilizin tedavi seçenekleri arasinda civanin kullaniminin öncülügünü yapmistir.

Rönesansin ilk yillarinda Italyanlar zehirlenmeyi bir sanat haline getirdiler. Zehirleyiciler politikanin önemli birer parçasi haline geldiler. Venedik’te bir zehirleme servisi insanlari zehirlemek için kiralaniyordu. Floransa’nin il meclisi kayitlari da zehirlerin politikada kullaniminin kanitlarini içermektedir. Yine bu dönemde Madam Giulia Toffana “aqua toffana” adini verdigi arsenik içeren kozmetik ürünle 600’den fazla kisinin ölümüne neden oldugu gerekçesiyle 1719’da idam edildi. Borgia ailesi de arsenik ve fosfordan olusan zehir karisimiyla krallarin ölümünden sorumlu tutuldular. Onaltinci yüzyilin sonlarinda Fransa’da II. Henri’nin karisi olan Catherine de Medici Italyan zehirlenme tekniklerini Fransizlara tanitti. Zayif, hasta ve suçlulari kullandigi deneylerinde zehirin etki yeri, zamani, klinik bulgular ve etkinligi hakkinda arastirmalar yapti. Yine Fransa’da Marchioness de Brinvilliers civa biklorür, arsenik, kursun, bakir sülfat ve antimon gibi zehirleri hastanede yatan hastalarda denedi. Bir falci ve büyücü olan Catherine Deshayes ise 2000’den fazla sayida 0-1 yas arasindaki çocugu öldürdü. Ayrica arsenik, akonit, belladon ve opiumdan olusan zehiri kocalarindan kurtulmak isteyen kadinlara sattigi bildirilmektedir.

Paraselsus tarafindan yazilan “Madenci Hastaligi ve Madencilerin Diger Hastaliklari” baslikli kitapta metallere bagli mesleki toksik etkiler tanimlandi. Ayrica Bernardo Ramazzini tarafindan yazilan kitapta (1700) mesleki toksikolojinin standartlari kondu.

18.-19. Yüzyil gelismeleri
Toksikolojinin farkli bir bilim dali olarak gelisiminin temelleri 18. ve 19. yüzyilda atilmistir. Zehirlere mistik yaklasimin yerini bilimsel ve gerçekçi yaklasim almistir. Zehirlerin saptanmasi, ilaç ve kimyasal maddelerin toksik etkilerinin hayvanlarda arastirilmasi çalismalari baslamistir. Endüstrilesme sonucu olusan istenmeyen etkiler, isyeri ve evde kaza sonucu olusan zehirlenmelere dikkat çekilmistir. Gastrointestinal dekontaminasyon yöntemleri ile ilgili deneysel arastirmalar baslamistir.

Analitik Toksikolojinin Gelisimi
Toksikolojiyi klinik tip ve farmakolojiden ayri bir bilim dali olarak olarak tanimlayan Fransiz hekim Bonavature Orfila (1787-1853) modern toksikolojinin babasi olarak bilinmektedir. Ayni zamanda adli eksper olan Orfila zehirlenmenin kimyasal analiz ve otopsinin materyalinin önemli kanitlar oldugunu savunuyordu. Zehirleri astrenjanlar, korozivler, akridler, septikler, uyusturucular ve narkotikler olarak siniflandirdigi Traite des Poisons (1814) adli eseri deneysel ve adli toksikolojinin temeli sayilmaktadir. Toksikoloji ile ilgili diger yayinlar bu kitabi izlemistir.

Zamanin en çok kullanilan zehiri arsenigin analizi ile ilgili arastirmalar analitik toksikolojinin temelini olusturmustur. Toksik etki mekanizmalarina yönelik arastirmalar Fransa ve Almanya’da yogunlasmistir. Froncois Magendie (1783-1855) emetin, striknin ve siyanürün etki mekanizmalarini arastirmis, ögrencisi Claud Bernard (1813-1878) ise karbonmonoksid ve kürarin etki mekanizmalarinin anlasilmasi için önemli arastirmalar yapmislardir. Louis lewin (1850-1929) ilaçlarin farmakolojik ve toksikolojik mekanizmalari arasindaki farkliligi ilk olarak vurgulayan bilim adamidir.

Gastrointestinal Dekontaminasyonda Yenilikler
Amerikali cerrah Philip Physick (1768-1837) ve Fransiz cerrah Baron Guillaume Dupuytren toksinlerin vücut disina çikarilmasinda mide lavajini ilk öneren bilim adamlaridir. Physick konyagi irritan sivi olarak kullanarak opium asiri doz aliminda ikizlerin midesini yikamistir. Dupuytren ise fleksibl bir tübe bagli genis bir enjektör yardimiyla mideye sicak su verip zehirli suyu geri almistir. Ingiliz cerrah Jukes de 600 g opium tentürünü içtikten sonra 62.5 cm uzunlugunda, 1.25 cm kalinliginda tüple midesini yikamistir. Kendinde uyguladigi bu deney basari ile sonuçlanmistir.

Aktif kömürün adsorbe edici etkisi Scheele (1773) ve Lowitz (1785) tarafindan tanimlanmasina karsin antraks, klorozis, vertigo ve epilepsi tedavisinde kullanimi Yunan ve Romalilar dönemine uzanmaktadir. Antidot olarak kullanimina iliskin ilk veriler Fransa’da 19. yüzyilda elde edilmistir. Fransiz kimyaci Bertrand 1813’te aktif kömürle karistirilmis 5 g arsenigi içip yasamini sürdürerek aktif kömürün antidot olarak etkinligini göstermistir. Bu olaydan 18 yil sonra Fransiz eczaci Touery strikninin letal dozunun 10 kati ile karistirilmis 15 g aktif kömürü içerek yasamini sürdürmüstür. 1840 larda Garrod çesitli hayvan modellerinde aktif kömürün etkinligini kontrollü arastirmalarla göstermistir. Garrod ayrica aktif kömür/toksin oraninin önemini ve erken dönemde aktif kömür uygulamasinin etkinligini de göstermistir. Insanlarda ilk aktif kömür etkinlik çalismalari 1848’de Rand tarafindan yapilmistir. Olumlu arastirma sonuçlarina karsin aktif kömürün gastrointestinal dekontaminasyonda kullanima girmesi ise 1960’larda olmustur.

Toksikologlarin en önemli çalismalarindan biri 1940’da kimyasal karsinojenlerin ortaya çikarilmasidir. Miller endoplazmik retikulumda karma fonksiyonlu oksidazlari tanimlamis ve sitokrom p450 oksidaz enzimleri üzerindeki arastirmalar baslamistir. 1947’de Williams’in yayinladigi “Detoksikasyon Mekanizmalari” toksinlerin detoksikasyonunda rol oynayan çok sayida mekanizmayi açiklamistir. 1955’te Amerika Birlesik Devletlerinde Besin ve Gida Kurulusu (FDA) besin, ilaç ve kozmetiklerin güvenligini saglamak için toksikoloji ve güvenlik degerlendirme programini yasallastirmistir. 1959’da Du Bois ve Geilling ilk toksikoloji kitabini yayinlamistir. 1960 yilindaki “talidomid faciasi” ilaçlarda toksikolojik arastirmalarin önemini ön plana çikarmistir. 1970’lerden sonra çevre kirleticiler toksikoloji içinde ön plana çikmis ve Amerika Birlesik Devletlerinde bir çevre yasasiyla toksik maddelerle savas baslatilmistir.

TARIHTE ÖNEMLI TOKSIKOLOJIK FELAKETLER
özellikle son yüzyillarda toksin ve potensiyel toksin sayisi hizla arttigindan toksik felaketler giderek yayginlasmaktadir. Savaslarda ve terörist eylemlerde biyolojik ve kimyasal silah kullanimi bunlarin arasindadir.Tarihte yer alan önemli toksikolojik felaketler tabloda özetlenmistir.

SONUÇ
Çagimizin önemli zehirleri geçmistekine göre degisse de toksik maddeler yasamimiz ve sagligimizi tehdit etmeye devam etmektedir. Endüstri ve teknolojinin gelisimiyle karsimiza çikan çevresel toksinler bundan sonrasi için de önemi yadsinamayacak tehlikeler olarak insanoglunun karsisinda duracaktir. Insanoglu tarihinden ders aldigi sürece gelecege daha güvenli bakacak ve olasi tehlikelere hazir olacaktir.

ZEHİR BİLİMİ



Hücrelere ve yaşayan dokulara kimyasal ya da biyokimyasal nitelikte zararlar veren her türlü maddedir. Zehrin en tipik özelliği bu zararlı etkisini en küçük dozlarda bile göstermesidir.
Ağız yoluyla alınma ya da bir şekilde emilmeyle biyolojik sistemlerde hasar ve ya ölüm oluşturan maddeler zehir ya da Toksin, bu maddeleri inceleyen bilim dalına ise Toksikoloji denir.
Zehirler; düşük dozda kullanıldığında tedavi edici madde olsalar da, yüksek dozda kullanıldıkları zaman öldürücü etki yaparlar. Paraselsus (1493 – 1541) "Tüm maddeler zehirdir, ilacı zehirden ayıran dozudur" diyerek zehire doz kavramını getirmiştir.
Eski çağlarda zehir genelde avcılıkta, savaşta ve idam cezalarının infazında kullanılıyordu. Romalılar ve Yunanlılar zehirleri; hızlı etki eden ve yavaş etki eden, ya da bitkisel, kimyasal ve mineral zehirleri olarak sınıflandırmışlardı. Lekeli baldıran (conium maculatum), Su baldıranı, Kurtboğan, Güzelavratotu, Şeytan elması (tatula) gibi bitkiler ve mantarlardan, bunların dışında Akrep, Yılan ve Karakurbağası zehirleri ve antik çağlarda bu amaçla Civa, civa sülfür, Arsenik de cadı kazanlarında yer almıştı.
Zehirlerin tanınması ve sınıflandırılmasıyla; panzehir yapımı geliştirilmeye başlandı. Bu dönemde yunanlılar ‘Alexipharmacia’ ve ‘Theriac’ adını verdikleri zehre karşı koruyan manasına gelen panzehiri geliştirildi. Romalılar zamanında yapılan ‘Mitridatum’ ise örümcek, yılan, akrep zehirlerine karşı etkiliydi.
Çağın en ünlü zehirlerinden olan Arsenik; 8. yüzyılın sonlarında Arap simyacı Cabir Bin Hayyan tarafından işlenerek beyaz, kokusuz ve tatsız olan arsenik tozu haline getirildi. Bu toz bilinen tüm zehirlerden daha zehirliydi. Türk hekim Ebubekir Razi arseniği civa ile karşılaştırırken “Ötekilerle karşılaştırıldığında arseniğin kesinlikle öldürücü etkisi var ve yan etkilerinden kurtulmak da mümkün değil” diyerek etkisini belirtmişti. O dönemde arseniğin belirtileri kolera gibi başka hastalıkların belirtileriyle karıştırılıyordu. Bu yüzden teşhis edilemiyordu. 1840’lı yıllara kadar hekimler tarafından vücutta teşhis edilememişti. Öldürücü olabilmesi için çeyrek gram kadar doz yeterli oluyordu ve bu miktarı yemeklere, içkilere karıştırmak hiç zor değildi.
O dönemlerde insanlar zehirlerin gerek öldürücü etkilerine, gerekse teşhis edilememesinin cazibesine karşı koyamıyordu. Hekimler zehirlerden ve özellikle arsenikten kesin olarak kurtulmanın hiçbir yolu olmadığına kanaat getirmişti. İnsanlar nefret edilen kocalardan, miras yüzünden ölümü beklenen aile büyüklerinden bu yolla çok kolay kurtulabiliyordu. Bu yüzden hükümdarlar zehir yapımını, ne sebepten olursa olsun kullanımını, satılmasını hatta niyet edilmesi hasebiyle şikayet edilenleri ağır idam cezalarıyla cezalandırıyorlardı. Kadınlar boğuluyor ya da yakılıyor, erkekler aslanların önüne atılıyor ya da çarmıha geriliyordu.
Tarih boyunca yürütülen entrikaların, politik cinayetlerin gizli kahramanları hep zehirler olmuştu. En ünlü anekdotlardan biri ise tarihçi Plinius tarafından anlatılan; Kleopatra ve sevgilisi Markus Antonyus ile ilgili olanıdır. Markus Antonyus, Kleopatra’yı ziyarete gittiğinde yemekleri mutlaka bir hizmetkarına tattırıyordu. Kleopatra ise bunu hakaret addetmişti. Tarihçi, bir gün Kleopatranın tacından bir çiçek çıkardığını ve Marcus Antonyus’a bu çiçekle şarap ikram ettiğini, Marcus Antonyus’u ise şarabı içmekten az önce durdurduğunu anlatır. Kleopatra şarabın yapraklarına zehir sürmüştür ve Marcus Antonyus’a “Seni öldürebilirdim” der. Sonra bir tutukluya şarabı içirerek haklılığını ispat eder.
Zehirleri en başarıyla kullanan başka bir tarihi karakter ise; Papa Cesare Borgia’dır. Borgia papalık döneminde kardinallere miras bırakmalarını yasaklamıştı. Doğal yollardan ya da yaşlılık sebebiyle ölmeyen kardinalleri zehirle öldürerek mallarına kilise adına el koyuyordu. Hazine başkanı Jean Baptist Ferrara’yı zehirlettiğinde mezar taşına “Burada Jean Baptist Ferrara yatıyor. Bedenini toprak, parasını Borgia, ruhunu da styx aldı” diye yazdırtmıştı.
Günümüzde zehirlenmelere cinayet sebebi ile sık rastlanmıyor. Genellikle gıda ve ilaç zehirlenmeleri ya da intihar olaylarında zehirlenme vakalarına rastlanıyor. 1989 yılında Amerika’da kayıtlı 18.954 cinayetin sadece 28 tanesi zehirle işlenmiştir.

TOKSİKOLOJİ: