Kısırlık Tedavisinde Medikal Yöntemler
Doç. Dr. Ramazan AŞCI OMÜ Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı
Kısırlık yakınmasıyla başvuran her erkeğin değerlendirmesi yapılmalıdır. Normal çiftler aylık % 20-25 şans ile 6.ayda % 75, 1 yıl sonunda da % 90 oranında çocuk sahibi olabilmektedir. Gebelik oluşturabilmek için herhangi bir korunma yöntemi uygulamadan ve normal vajinal yolla koitus ilk yerine getirilmesi gereken işlevdir. Ayrıca çocuk isteyen eşlerin ovulasyon zamanını bilmesi gereklidir. Spermatozolaların kadın genital sisteminde canlı kalabilme süresi 48-72 (ortalama 48) saattir. Oysa ovulasyon sonrası ovumun yaşam süresi 18-24 (ortalama 18) saattir. Bu nedenle kısırlık tedavisine başlamadan önce eşlerin ovulasyon sürecini kapsayan adetin ilk gününden sonraki 11-16. günler arasında 2 günde bir cinsel ilişki yapması önerilmelidir. Ayrıca kısırlığın medikal tedavisine karar vermeden önce erkek ve kadın için optimal fertilite yaşının 24 olduğu, % 30-40 oranında her iki cinse ait sorunların olabileceği akılda tutulmalıdır.
Hiç tedavi almayan infertil çiftlerin yaklaşık % 25-35 i bir zaman sonra sadece koitus ile çocuk sahibi olabilirler. Bu oranlar ilk 2 yıl için % 23 ve sonraki 2 yılda % 10 dur. Bu çiftlerde sadece interkors ile aylık % 1-3 oranında gebelik sağlanabilmektedir.
Erkek kısırlığı nedene yönelik (spesifik) ve ampirik olarak medikal tedavi edilebilir. Bu yazıda erkek kısırlığının spesifik ve ampirik medikal tedavisinde kullanılan ilaçlar ve sonuçları tartışılacaktır.
NEDENE YÖNELİK MEDİKAL TEDAVİ
Hipogonadotropik hipogonadizm gibi endokrinopatiler, kültürle dökümante edilmiş veya edilememiş pyospermi, antisperm antikorlu immünolojik infertilite ve ejakulasyon bozukluklarında nedene yönelik medikal tedaviler başarılıdır.
Hipogonadotropik Hipogonadizm:
İnfertil erkeklerin %1 den azında ya konjenital ya da akkiz nedenlerle oluşmuş hipogonadotropik hipogonadizm vardır. Bu erkeklerde hipofiz tümörünü dışlamak için kranial BT veya MR, hiperprolaktinomayı dışlamak için ise prolaktin ölçümleri mutlaka gereklidir. Hipogonadotropik hipogonadizmde tedavi hastanın yaşına ve beklentisine göre değişmektedir.
Hasta erişkin ise:
a)Virilizasyon ve normal seksüel işlevin sağlanması amaçlanıyor ise
Testosteron enanthate /cypionate 10-14 günde bir 200 mg im.
Topikal testosteron (AndroGel) günde bir paket,
Transdermal testosteron (Androderm; Testoderm) 4-6 mg olarak skrotum cildine yapıştırılabilir.
b)Spermatogenezi başlatmak ve sürdürmek isteniyor ise:
hCG : Haftada 3 kez 1500-3000 Ü im, 12 ay. Kombine olarak veya hCG tedavisinden sonra hMG veya pFSH haftada 3 kez 75-150 Ü im, 6-18 ay.
GnRH: 4 x 2-40 µg subkutan veya 2 saatte bir infüzyon pompası ile
Hasta prepubertal ise
a)Büyüme ve puberteyi uyarmak için:
Testosteron enanthate /cypionate ayda bir 50-100 mg im başlanır, 15 günde bir 50-100 mg ile sürdürülür ve sonra erişkin dozda devam edilir.
hCG: Haftada bir 1000-2000 Ü im, sonra erişkin dozda
GnRH : 2-40 µg sk/ 4 defada veya 2 saatte bir infüzyon pompası ile iv
Hiperprolaktinemi
Kısırlık yakınmalı erkeklerin % 4 ünde bulunur. Bu hastalara ilaç başlamak için endokrinologlar serum prolaktin düzeyinin 100 ng/ml nin üzerinde olması gerektiğine inanmaktadır. Medikal tedavisinde bromokriptin (Parlodel() ve cabergoline (Dostinex() kullanılmaktadır. Bromokriptin tedavisine 2.5 mg/gün ile başlanır ve 5 - 7.5 mg/gün a çıkılır. Ancak yan etkileri fazladır. Ülkemizde de bulunan cabergolinin ise haftada 0.5-1 mg dozda bir kez alındığında spermatogenezin % 80 oranda düzeldiği gösterilmiştir.
İzole T Eksikliği
Leydig hücre yetmezliğine bağlı hipogonadizm çok nadirdir. Depo testosteron (enanthate veya cypionate) 200mg/hafta im kullanılabilir. Ayrıca spermatogenez için gonadotropinlerle testosteron kombine edilir. Serum LH un düşük veya normal bulunduğu izole T eksikliğinin tedavisinde son yıllarda T ile yerine koyma yerine aromataz enzim aktivitesinin durumuna bakılarak (serum T/E2 oranı) normal ise antiöstrojenler (klomifen, tamosifen), normalden düşük ise aromataz enzim inhibitörleri (testolakton, anastrazol) ile tedavi popülerlik kazanmıştır.
İmmünolojik infertilite
İmmünolojik infertilitenin fizyopatolojisi ve tedavisi konusundaki tartışmalar günümüzde de devam etmektedir. Klinik önemi olan immünolojik infertilite tanısı için antikorların spermatozoa üzerinde gösterilmesi gerekmektedir. Steroid tedavisi, sperm yıkama ve IUI veya doğrudan YÜT (ICSI) seçilecek tedavi yöntemleridir. Kortikosteroid tedavisine eşinin adetinin 1-10.günleri arası 20-40 mg ve eşinin adetinin 11-14.günleri arası 5 mg p.o. prednisone ile başlanır. Kontrollü çalışmalarda tedavi grubu ile plesabo arasında gebelik oluşturma açısından çelişkili sonuçlar alınmıştır. Diyabet, femur başı aseptik nekrozu ve gastrointesinal yan etkiler steroid tedavisinin kullanımını kısıtlamaktadır.
Enfeksiyon ve Pyospermi
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) semende mililitrede 1x106 lökosit görülmesini pyospermi olarak kabul etmektedir. İnfertil erkeklerin % 20 sinde pyospermi vardır. Semende lökosit bulunması reaktif oksijen türlerini artırarak spermatozoa işlevini bozar. Ayrıca enfeksiyon sperm ileti yollarında anatomik tıkanıklık oluşturabilir. Ejakulatta bulunan enflamatuvar hücreler epididim, seminal kese, prostat ve üretra kaynaklı olabilir. Yapılan çalışmalar 100 pyospermik ejakulatın 80 inde bakteriyolojik incelemenin negatif olduğunu göstermektedir. Piyospermik olgularda klinik olarak sessiz prostatit veya epididimitis bulunabilir. Tüm bu nedenlerle piyospermik olgularda kültür spesifik veya spesifik olmayan antibiyotikler kullanılabilir. Florakinolonlar veya TMP-SMX 2-12 hafta süreyle en sık kullanılan antibiyotiklerdir. Semenin hücresel kontaminasyonu sperm yıkama teknikleri ile tedavi edilebilir.
Kabakulak orşiti aşı ile % 90 önlenebilir. Ayrıca kabakulak orşitinde sistemik interferon alfa-2ß testis atrofisini önleyebilir.
Ejakulasyon bozuklukları
Retrograd ejakulasyon: Pseudoephedrine 60 mg 4x1, Phenylpropanolamine 75 mg 2x1, Ephedrine 25-50 mg 4x1, Imipramine 25 mg 3x1 kombinasyonu 2-12 hafta süreyle; Sonra pseudoefedrin(Sudafed(r)) 90 mg, 2x1 + Polisitra 2x5 ml veya imipramin 3x25 mg gün verilebilir.
Anejakulasyon: Retrograd ejakulasyonu ekarte ettikten sonra sempatomimetik başlanır. Başarılı olunamaz ise vibrasyon veya elektroejakulasyon uygulanır.
Prematür ejakulasyon: Psikoseksüel tedaviler, pause-squeeze teknik, clomipiramine ve fluoxetine gibi SSRI leri ve alfa-1 blokerler (alfuzosin) kullanılabilir. Ancak prematür ejakulasyonun gerçek tedavisi yoktur.
AMPİRİK TEDAVİ
Erkek infertilitesinin ampirik tedavisinde hormonal veya hormonal olmayan tedaviler sıklıkla kullanılır.
Hormonal ilaçlar:
GnRH (buserilin):
İntranazal spray şeklinde 0.1-0.5 mg/gün ve pompa ile subkutan enjeksiyon şeklinde 1-10 µg/h. da 2 gün, 6 ay süre ile kullanılır. Bir çalışmada gebelik oranları tedavi ve kontrol grubunda sırasıyla % 36 ve %21 bulunmuşken, başka bir çalışmada ise % 24 ve %21 bulunmuştur. Ampirik tedavide önerilmemelidir.
Gonadotropinler
:
Ülkemizde n sık kullanılan hormonal tedavilerden biridir. Ancak uzun süreli protein hormon kullanılması ilaca karşı antikor geliştirmektedir ve bazı hormon ilaçların yavaş üreyen virüslerle oluşan ensefalit yaptığı konusunda yayınlar bulunmaktadır. Günümüzde rekombinan teknolojisindeki gelişmeler daha etkin ve saf gonadotropin üretimine olanak sağlamış, ikili etkili (hem FSH hem de LH) tek bir gonadotropin üretimi başarılmıştır. En sık kullanılan gonadotropinler:
hCG (Profasi(r) ve Pregnyl(r)):1500-2500 IÜ haftada 3 kez, 3-6 ay
hMG (Pergonal(r), Profasi(r), Humegon(r)): 75-150 İÜ haftada 2-3 kez, 3-6 ay
rFSH (Gonal F(r)): 150 Ü/ gün, 12 hafta
hMG ve hCG tedavisi verilen 37 olguda semende düzelme yok, gebelik %10 bulunurken; rFSH tedavisi verilen 65 olguda gebelik ve seminal parametrelerde düzelme saptanmamıştır. Pür hFSH tedavisinin IVF sonuçlarını düzelttiği öne sürülmüştür. Sperm sayısı 10 M/ml altında olan olgulara varikoselektomi + hCG tedavisi verildiğinde kontrol grubunda % 25 olan gebelik oranı % 44 e çıkmıştır. Ayrıca FSH tedavisinin elektron mikroskopik olarak sperm morfolojisini düzelttiği gösterilmiştir.
Sonuç olarak gonadotropinler ile yapılan kontrollü çalışmalar yeterli değildir, sperm parametreleri ve gebelikteki düzelme tartışmalıdır, uzun süreli kullanımında direnç gelişebilir, libido değişimi ve akne gibi yan etkileri vardır, pahalıdır ve pür FSH YÜT'e gideceklere önerilmelidir.
Düşük doz androjen:
İdiyopatik oligospermik erkeklerde ölçülemeyen testosteron anormallikleri bulunabilir. Bu olgularda düşük doz androjenler veya antiestrojenlerle sperm parametrelerinde düzelmeler sağlanabilir. Fluoxymesteron ile izole motilite azlığı olan erkeklerin yarısında düzelme sağlanmıştır. Kontrollü ve randomize 8 olguluk bir çalışmada 90 gün süre ile verilen
T undekanat ile motilitede düzelme sağlanırken, T undekanat (3x40mg/g)+tamoksifen (2x10mg/g) ile motilite ve sayıda düzelme saptanmıştır.
Testosteron rebound tedavisi
Oligoastenospermik olgularda belirli bir sure testosteron verilerek kesilir. İlacın kesilmesinden 3-6 ay sonra spermatogenezin yeniden ve daha istenir şekilde başlayacağı düşünülür. T esterinin 200 mg/gün ve norethandrolone'nun 20 mg oral verildiği kontrollü bir çalışmada sperm parametreleri ve gebelikte düzelme saptanmamıştır. Androjen rebound tedavisi ve plesabonun karşılaştırıldığı bir meta-analizde gebelik ve sperm parametrelerindeki düzelme açısından fark bulunamamıştır. Öte yandan T tedavisinin % 4-8 oranında azospermi, akne, testiküler atrofi, KC ve safra rahatsızlıkları gibi ciddi yan etkileri vardır.
Antiestrojen tedavi
Testiste üretilen T un a)değişmeden T şeklinde, b) 5 alfa redüktaz enzimi ile DHT na dönüşerek, veya c) aromataz enzimi ile estradiole (E2) dönüşerek etki ettiği bilinmektedir. E2 daha çok hipofiz üzerinden etki ederek LH salınımını kontrol etmektedir. Teorik olarak antiestrojenlerin kullanılması ile hipofizden LH salınımı üzerindeki estrojene bağlı negatif feedback etki ortadan kalkacak ve testiste üretilen T oranları artacaktır. Bu da daha kaliteli sperm üretimi sağlayacaktır. Erkek kısırlığının medikal tedavisinde en sık kullanılan antiestrojen ilaçlar klomifen ve tamoksifendir. Klomifen sitrat sentetik, non-steroidal ve DES benzeri bir moleküldür. Hipotalamus ve hipofizdeki estrojen reseptörlerine bağlanır. 15-50 mg/gün oral dozlarda 3-6 ay süre ile kullanılır. Hastalar ayda bir serum T, LH ve FSH; 3 ayda bir semen analizi ile takip edilmelidir. Olguların %5 inde kilo alma, KB artışı, görme bozukluğu, libido azalması, jinekomasti, allerjik dermatit gibi yan etkiler bildirilmiştir. Kontrollü çalışmalarda klomifen sitrat ile tartışmalı sonuçlar alınmıştır. En son 1992 de DSÖ nün projelendirdiği bir çalışmada klomifen sitrat ile plesabonun sırasıyla % 8 ve % 12 oranında gebelik oluşturduğu saptanmıştır. Seminal früktoz seviyesi düşük (seminal vezikül disfonksiyonlu) ve sperm kromatin stabilitesi yüksek olgularda 5 günlük klomifen tedavisi
früktoz seviyesinde artış ve sperm kromatin stabilitesinde azalma sağlamıştır.Azospermisi ve testiküler patolojisi olmayan normogonadotropikler,ile parsiyel androjen eksikliği ve hafif hipogonadotropik hipogonadizmi olanlar klomifene iyi yanıt vermektedirler.Tamoksifen sitrat da anti-estrojenik etkili, estrojenik etkisi klomifene göre düşük bir moleküldür. 2x10-15 mg/gün dozlarda 3-6 ay süreyle kullanılır. Olgular aylık serum T, LH ve FSH; üç ayda bir semen analizi ile izlenmelidir. Yan etkileri klomifene göre daha azdır. Kontrollü çalışmalarda gebelik oranında düzelme oluşturmamıştır. Ancak sperm sayısını artırmıştır.
Aromataz inhibitörleri
Prolaktini normal, LH normal veya düşük ve T nu düşük obez infertil erkeklerde T/E2 oranına bakılarak T nu E2 e çeviren aromataz enzim aktivitesi değerlendirilebilir. Aromataz enzimi yağ hücrelerinde, testiste, hipotalamus ve hipofizde bulunmaktadır. Teorik olarak aromataz enzim inhibitörleri verilerek özellikle intratestiküler T miktarı artırılabilir. Kısırlık tedavisinde kullanılan Testalakton(Teslac() ve anastrozole (Arimidex() adlı iki aromataz enzim inhibitörü vardır. Testalakton 1-2 gm/gün, anastrozole 4x1mg/gün olarak en az 3 ay kullanılır. Olgular serum T ve E2 ölçümleri, karaciğer fonksiyon testleri ve semen analizi ile izlenmelidir. En önemli yan etkileri libido azalmasıdır.
Büyüme hormonu (GH)
Testis büyümesini sağlamak ve puberteyi başlatmak için GH gereklidir. GH, testiste insulin like growth faktör-1 i uyararak testis büyümesini sağlar. Gecikmiş puberteli kısır erkeklerin tedavisinde 2-6 İÜ/gün subkutan kullanılabilir. Henüz FDA onayı yoktur. Parestezi, artralji, HbA1c de artış gibi yan etkileri vardır.
Clonidine(Catepres)
Alfa-adrenejik agonist olan clonidin GH u artırarak spermatogenezi etkiler. GH eksikliği clonidin yükleme testi ile anlaşılır. 1.75 mg/gün dozda verilen clonidin ile 11 olgunun 5 inde sperm sayısı artmış, gebelik oranı ise % 50 olmuştur.
Bromokriptin ve Cabergoline:
Prolaktin inhibitörü olan bromokriptin(Parlodel() ve cabergoline(Dostinex() erkek kısırlığının ampirik tedavisinde kullanılmıştır. Özellikle 2-10 mg/gün dozlarda bromokriptin ile yapılan 4 kontrollü çalışmanın sonucunda serum PRL seviyesini azalttığı, semen parametrelerinde düzelme oluşturmadığı ve gebelik oranını artırmadığı görülmüştür.
Karnitin
:
Epididimal sıvıda serumdan 2000 kat daha fazla L-karnitin bulunmaktadır. Asetilkarnitin sperm membran stabilizasyonunu sağlamaktadır. Karnitin spermin hücre içi enerji metabolizmasında ve yağ asitlerinin sentez ve oksidasyonunda görev almaktadır. L-karnitin, 100 olguda 3 gm/gün dozda 4 ay kullanıldığında sperm motilitesinin % 26.9 dan % 37.7 ye (p <0.001), sperm sayısının 142.4 milyondan 163.3 milyona (p<0.001) çıktığı görülmüştür. Asetilkarnitinin 60 gün süreyle 4 gm/gün dozda kullanıldığı bir çalışmada ise sperm motilite oranı % 21.7 den % 38.2 ye çıkmıştır. L-karnitin, asetil-L-karnitin, früktoz ve sitrat içeren proXeed adlı preparat ABD de FDA onayı almıştır. ProXeed'in 3-6 ay süreyle 5 g/gün dozda kullanılması önerilmektedir. Aylık ederi 95 USD dolayındadır.
Kallikrein (Padutin 100)
Kallikrein kininojenlerden bradikinin ve kallidin gibi kininlerin sentezini sağlamaktadır.Erkek genital sisteminde kallikrein bol miktarda üretilmektedir. Kallikreinin en önemli etkisi sperm motilitesi üzerinedir. Avrupa'da en sık kullanılan ilaçtır. Sırasıyla tedavi ve plesabo grubunu 48 ve 42 hastanın oluşturduğu bir seride 3x200 IU/gün dozda 2 ay süreyle kullanıldığında motilite, sayı ve gebelikte anlamlı düzelme saptanmıştır. Başka bir plesabo kontrollü seride ise
3x200 IU/gün dozlarda 3 ay süreyle kullanıldığında sperm parametreleri ve gebelikte düzelme anlamsız bulunmuştur. Pür motilite bozukluğu olan olgularda tercih edilebilir. Ancak yüksek ve uzun süreli kullanımında sessiz epididmitisi ve prostatitisi alevlendirebilir.
NSAI(İndometazin-Ketobrufen):
P
rostoglandinlerin testis üzerine negatif etkide bulunduğu gösterilmiştir. Prostoglandin sentaz inhibitörü nonsteroid anti-enflamatuvar ilaçların kullanılması teorik olarak sperm kalitesini düzeltebilir. Bu nedenle indomethazin 100 olguluk bir seride 150 mg/gün 3 ay boyunca kullanılmış ve sperm parametrelerinde düzelme ve gebelik oranında % 35 lik artış saptanmıştır.
Pentoksifilin (Trental():
Fosfodiesteraz inhibitörü olan pentoksifilin cAMP yi artırarak sperm motilitesini artırabilir. Pentoksifilin 3x400 mg/gün dozlarda 3-6 ay süreyle kullanılabilir.Kontrollü bir çalışmada 47 olguda denenmiş ve sperm motilite oranı % 25 den % 42 ye çıkmıştır. Ancak gebelik oranında artış rapor edilmemiştir.
Alfa-blokerler:
Alfa blokerler testiküler mikrosirkülasyonu artırmakta ve sperm iletimini yavaşlatmaktadır. Teorik olarak spermatogenezi indükleyebilirler, sperm konsantrasyonunu artırabilirler ve sperm motilitesini düzeltebilirler. Prazosin ve terazosin(2mg/gün) kullanılan olgularda gebelik oranı değişmemiştir.
Reaktif oksijen türleri (ROS):
Semende ROS kaynakları immatür spermatozoalar, lökositler ve sperm yıkama teknikleridir. Semendeki ROS spermatozoal aerobik hücresel sistemleri bozmaktadır. Anti oksidanlar ROS ları nötralize ederek sperm yapısını koruyabilir. Bunun için ampirik olarak alfa-takiferol (vitamin E), askorbik asit (vitamin C), selenyum ve glutatyon kullanılabilir.
Mast Hücre Blokerleri(Tranilast):
Testisin intertisyel dokusunda mast hücreleri yer almaktadır ve yaşlanma ile sayıları artmaktadır. Tranilast bir anti-inflamatuvar ve TGF-ß1 inhibitörüdür. Oligospermik olgularda sperm sayısını ve motilitesini artırmış, gebeliğe etkisi % 32 oranında bulunmuştur.Sonuç olarak erkek kısırlığının ampirik tedavisi kanıta dayalı değildir, açıklanamayan hastalık durumlarında kullanılır, "teorik" tir.
Ampirik tedaviye eşlerin her ikisi ile konuşarak karar verilmelidir ve eşin yaşı tedavinin başlanması ve süresini belirlemede yol gösterici olmalıdır. Ampirik tedavide kullanılan ilaçlarla yapılan prospektif, plasebo kontrollü, çift kör çalışmalar yeterli sayıda ve büyüklükte değildir. Ayrıca herhangi bir infertilite tedavisinin etkinliği, spontan gebelik olasılığının üzerine koyduğu katkı ile ölçülmelidir